Un fármaco que apunta al Alzheimer antes de los primeros síntomas

Pocas enfermedades resultan tan frustrantes para la ciencia como el alzhéimer. No solo por su devastador impacto personal y social, con una prevalencia que no deja de crecer a medida que envejece la población (cada año se detectan unos 40.000 nuevos casos y se espera que el número de afectados se duplique en 2050, alcanzando los 1,7 millones de personas), sino porque cuando los primeros síntomas aparecen, el daño cerebral ya lleva décadas en marcha. La memoria se resquebraja, la identidad empieza a difuminarse y, para entonces, la mayoría de los tratamientos llegan tarde. En ese contexto, la idea de intervenir antes de que el paciente note algo extraño parece casi utópica. Sin embargo, un nuevo estudio de la Universidad Northwestern sugiere que ese enfoque podría ser, precisamente, la clave.

El estudio, publicado en Alzheimer's and Dementia, describe un fármaco experimental capaz de frenar algunos de los procesos más tempranos de la enfermedad en modelos animales, mucho antes de que aparezcan los signos clásicos de deterioro cognitivo. El compuesto se llama NU-9 y actúa sobre una diana inesperada: una subespecie particularmente tóxica de los oligómeros de beta amiloide, pequeños agregados proteicos que se acumulan en el cerebro y que desde hace años se consideran uno de los motores del alzhéimer.

"El alzhéimer comienza décadas antes de que aparezcan los síntomas – confirma Daniel Kranz, primer autor del estudio -. Eventos tempranos como la acumulación de oligómeros tóxicos de beta amiloide dentro de las neuronas y la activación de las células gliales ocurren mucho antes de que la pérdida de memoria sea evidente. Cuando los síntomas emergen, la patología subyacente ya está muy avanzada". Para Kranz, esta podría ser una de las razones por las que tantos ensayos clínicos han fracasado: "Empiezan demasiado tarde", señala.

El hallazgo central del estudio es la identificación de un subtipo de oligómeros de beta amiloide especialmente dañino. Estos agregados aparecen muy pronto dentro de neuronas sometidas a estrés y, posteriormente, se adhieren a los astrocitos cercanos, células con forma estrellada que normalmente protegen a las neuronas y regulan la inflamación. Cuando estos oligómeros se unen a los astrocitos, parecen desencadenar una cascada inflamatoria que se extiende por el cerebro mucho antes de que la enfermedad sea clínicamente visible.

El nuevo fármaco logró reducir de forma drástica este subtipo tóxico en un modelo de ratón tratado antes de la aparición de síntomas. Los animales recibieron el fármaco por vía oral durante sesenta días, y los resultados fueron llamativos. Se observó una disminución significativa de la astrogliosis reactiva (una respuesta inflamatoria temprana asociada al alzhéimer), así como una reducción del número de oligómeros unidos a los astrocitos. También descendieron los niveles anómalos de TDP-43, una proteína vinculada a diversas enfermedades neurodegenerativas y al deterioro cognitivo.

"Estos resultados son impresionantes – añade William Klein, coautor del estudio -. NU-9 tuvo un efecto extraordinario sobre la astrogliosis reactiva, que es la esencia de la neuroinflamación y está directamente relacionada con las fases iniciales de la enfermedad". Además, los beneficios se observaron en múltiples regiones del cerebro, lo que sugiere un efecto antiinflamatorio de alcance global.

El origen de NU-9 se remonta a hace unos quince años, dentro del trabajo del químico Richard Silverman para desarrollar pequeñas moléculas capaces de evitar la acumulación de proteínas tóxicas en enfermedades neurodegenerativas. El compuesto ya había mostrado eficacia en modelos animales de esclerosis lateral amiotrófica y ha recibido autorización para iniciar ensayos clínicos en humanos en ese contexto. El nuevo estudio amplía su potencial al alzhéimer y refuerza una idea que gana peso en el campo: la necesidad de tratar estas enfermedades como procesos largos, que requieren intervención preventiva.

"En el cáncer o en las enfermedades cardiovasculares estamos acostumbrados a actuar antes de que ocurra la catástrofe - confirma Silverman -. Si alguien tiene el colesterol alto, no esperamos a que sufra un infarto para tratarlo. NU-9 podría desempeñar un papel similar: si una persona presenta biomarcadores tempranos de alzhéimer, podría empezar a tomar el fármaco antes de que aparezcan los síntomas".

Ese escenario depende, claro está, de otro avance paralelo: el desarrollo de pruebas diagnósticas capaces de detectar la enfermedad en sus fases silenciosas. "Ya hay análisis de sangre tempranos en desarrollo – apunta Klein -. La combinación de mejores diagnósticos precoces con un fármaco que pueda detener la enfermedad antes de que se manifieste es el objetivo final".

Por ahora, NU-9 solo ha demostrado su eficacia en modelos animales, y los propios autores subrayan la cautela. Aun así, el estudio ofrece algo poco habitual en la investigación sobre alzhéimer: una ventana de optimismo razonado. Si la enfermedad empieza mucho antes de que la notemos, quizá el momento de combatirla también deba adelantarse. No cuando la memoria falla, sino cuando el daño aún es reversible, o incluso evitable.

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