2141-V11
Un fármaco contra el cáncer elimina tumores agresivos en un ensayo clínico
La clave fue inyectar un anticuerpo directamente en el tumor. Lo sorprendente es que, una vez eliminado el tumor, el anticuerpo fue a por otras células tumorales.
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Una de las preguntas más frecuentes, vinculadas a la salud, tiene que ver con nuestra dificultad para combatir el cáncer. ¿Cómo puede ser que podamos resolver tantas otras enfermedades, pero no haya una vacuna contra el cáncer? Vamos por partes. Lo primero es que las tasas de supervivencia se han multiplicado por diez o más en las últimas tres décadas, lo que significa que estamos avanzando.
Luego tenemos un problema de percepción: hablamos de cáncer, como si se tratase de una sola enfermedad, cuando en verdad son más de 200 enfermedades diferentes, cada una con sus propias características y comportamientos únicos. Por ejemplo, las células cancerosas dentro de un mismo tumor pueden presentar diferentes mutaciones genéticas, lo que las hace resistentes a ciertos tratamientos.
A eso hay que sumarle que las células cancerosas tienen la habilidad de suprimir el sistema inmunitario del cuerpo, lo que dificulta la lucha. Pero también nos da una clave.
Durante los últimos 20 años, una clase de medicamentos contra el cáncer, llamados anticuerpos agonistas de CD40, ha mostrado un gran potencial, pero también ha generado gran decepción. Si bien son eficaces para activar el sistema inmunitario y destruir las células cancerosas en modelos animales, estos medicamentos tuvieron un impacto limitado en los pacientes en ensayos clínicos y causaron respuestas inflamatorias sistémicas peligrosas, recuentos bajos de plaquetas y toxicidad hepática, entre otras reacciones adversas, incluso en dosis bajas.
Pero en 2018, el laboratorio de Jeffrey V. Ravetch, de la Universidad Rockefeller, demostró que era posible diseñar un anticuerpo agonista de CD40 mejorado para aumentar su eficacia y poder administrarse de forma que se limitaran los efectos secundarios graves.
El siguiente paso fue realizar un ensayo clínico para evaluar el impacto del medicamento en pacientes con cáncer. Ahora, los resultados del ensayo clínico de fase 1 del medicamento, denominado 2141-V11, se han publicado en Cancer Cell.
El CD40 es un receptor de superficie celular (un tipo de proteína) que activa el resto del sistema inmunitario, promoviendo la inmunidad antitumoral y desarrollando respuestas de células T específicas para cada tumor. Cuando el equipo de Ravetch diseñó el 2141-V11, este demostró ser 10 veces más potente en su capacidad para inducir una respuesta inmunitaria antitumoral.
Ese fue el primer paso, el siguiente fue modificar la forma de administrar el fármaco. El enfoque tradicional había sido administrarlo por vía intravenosa.
Sin embargo, los receptores CD40 están ampliamente distribuidos, por lo que demasiadas células no cancerosas lo captan, lo que provoca los conocidos efectos secundarios tóxicos. Para evitar esto, se decidió inyectarlo directamente en los tumores.
"Cuando hicimos eso, solo observamos una toxicidad leve – explica Ravetch -. Este efecto, donde se inyecta localmente, pero se observa una respuesta sistémica, no es algo que se observe con frecuencia en ningún tratamiento clínico. Es otro resultado muy drástico e inesperado de nuestro ensayo".
Esos hallazgos se convirtieron en la base del ensayo clínico de fase 1 descrito en el estudio actual, cuyo objetivo era determinar una dosis clínica inicial del fármaco y comprender mejor los mecanismos subyacentes a su eficacia.
El ensayo incluyó a 12 pacientes que representaban una gran variedad de tipos de cáncer metastásico: melanoma, carcinoma de células renales y diferentes tipos de cáncer de mama.
De estos 12, ninguno sufrió los efectos secundarios graves observados con otros fármacos CD40. Seis experimentaron una reducción tumoral sistémica, de los cuales dos tuvieron una respuesta completa, es decir, la desaparición completa del cáncer. Los dos pacientes que experimentaron una remisión completa tenían melanoma y cáncer de mama, respectivamente, ambos notoriamente agresivos y recurrentes.
"Observar estas reducciones significativas e incluso la remisión completa en un subgrupo tan pequeño de pacientes es realmente notable", añade Juan Osorio, coautor del estudio.
Cabe destacar que el efecto no se limitó a los tumores inyectados con el fármaco; los tumores en otras partes del cuerpo se redujeron de tamaño o fueron destruidos por las células inmunitarias.
"Nos sorprendió bastante ver que los tumores se llenaron de células inmunitarias, incluyendo diferentes tipos de células dendríticas, linfocitos T y linfocitos B maduros, que formaron agregados similares a un ganglio linfático – confirma Osorio -. El fármaco crea un microambiente inmunitario dentro del tumor y, una vez que el sistema inmunitario identifica las células cancerosas, las células inmunitarias migran a las zonas tumorales no inyectadas".
Actualmente, se está llevando a cabo un nuevo ensayo para analizar el efecto del 2141-V11 en cánceres específicos, como el cáncer de vejiga, el cáncer de próstata y el glioblastoma, todos ellos agresivos y difíciles de tratar. En total, casi 200 personas participan en ellos.
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