MELANOMA
Descubren que algunos tipos de cáncer tienen un "inhibidor de tratamientos" de origen genético
Muchos fármacos han mostrado ser muy eficaces en el tratamiento del melanoma metastásico y otros tipos de cáncer, pero estos no funcionan en casi la mitad de quienes las reciben. Ahora sabemos el motivo.
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En 2023, 1.025 personas fallecieron en España a causa del melanoma cutáneo. La incidencia de este tipo de tumores en España ha ido aumentando, con 7.881 nuevos casos en 2024, según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). De hecho, el melanoma es el cáncer de piel más peligroso, aunque menos frecuente, y puede causar la muerte de 55.000 personas en el mundo al año.
A esto hay que sumarle un detalle fundamental: la genética. Pese a que todos los tumores oncológicos reciben el nombre del órgano que afectan (sea esófago, piel, pulmones, etc.) estos se manifiestan de modo diferente en cada individuo, algo que afecta directamente la respuesta al tratamiento.
Recientemente, un equipo de oncólogos liderados por Kelsey Monson, de la Universidad de Nueva York, han realizado pruebas en 1.225 pacientes con el tipo más mortal de cáncer de piel. Los resultados, publicados en Nature, revelan por primera vez un rasgo genético en la mayoría de quienes no respondieron a los tratamientos oncológicos más recientes, conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitarios.
Si bien estos medicamentos han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento del melanoma metastásico y otros tipos de cáncer, se sabe que las terapias no funcionan en casi la mitad de quienes las reciben. Pero no se sabía exactamente el motivo.
El nuevo estudio incluyó un análisis genético de muestras de sangre del ensayo clínico CheckMate-067 de Fase 3, que se lleva a cabo en más de 100 centros médicos de 19 países. Los resultados mostraron que los pacientes con un tipo específico de mutación genética, denominada haplogrupo T de MT (HG-T), tenían 3,46 veces menos probabilidades de responder a la terapia de puntos de control que aquellos sin HG-T.
Las mutaciones son cambios codificados en el ADN de células anormales o diferentes. El equipo de Monson descubrió cambios en la HG-T en las mitocondrias, las estructuras centrales de las células de pacientes resistentes a la inmunoterapia. El ADN mitocondrial es único, ya que se transmite exclusivamente de madre a hijo, sin contribución genética ni copia del padre. Con el tiempo, el ADN mitocondrial ha evolucionado a nivel mundial en subgrupos, clasificados de la A a la Z según sus mutaciones comunes.
El equipo de Monson decidió centrarse en el ADN mitocondrial no solo por su linaje único, sino también por estudios previos que demuestran su papel en el desarrollo de las células inmunitarias.
En el ensayo CheckMate, se utilizaron fármacos de inmunoterapia, como nivolumab, solos o en combinación con otro inhibidor de puntos de control, para prevenir la recurrencia posquirúrgica del melanoma. Los fármacos actúan bloqueando las moléculas (los puntos de control) que se encuentran en la superficie de las células T inmunitarias para evitar que ataquen a las células cancerosas como lo harían con virus o bacterias invasoras.
Nuestro cuerpo normalmente utiliza los puntos de control para reconocer las células sanas, pero en el cáncer, las células tumorales los han "secuestrado" y desactivado para evadir la detección del sistema inmunitario. Las inmunoterapias bloquean los puntos de control, haciendo que las células cancerosas sean más visibles y vulnerables a las células inmunitarias.
Para confirmar estos hallazgos, el equipo de Monson comparó sus resultados iniciales con muestras de 397 pacientes con melanoma metastásico de edad y sexo similares.
"Los resultados de nuestro estudio ofrecen la primera evidencia científica de un biomarcador genético, o la presencia de una mutación mitocondrial conocida como haplogrupo T de MT, para ayudar a explicar e identificar a los pacientes con melanoma metastásico con mayor probabilidad de no responder a la inmunoterapia para la enfermedad - explica Robert Ferguson, coautor del estudio -. Nuestros hallazgos permiten realizar futuras pruebas para detectar la presencia de este haplogrupo y determinar qué pacientes con melanoma metastásico tienen mayor probabilidad de no responder a la terapia y considerar otras opciones de tratamiento".
Lo interesante de este estudio es el "más allá" de sus resultados: plantean la posibilidad de que otras variantes haploides mitocondriales puedan influir en la respuesta de los pacientes a otras inmunoterapias. Los autores señalan que se necesitan más experimentos para determinar el papel preciso que desempeña la genética mitocondrial en la terapia contra el cáncer. El siguiente paso más inmediato es un ensayo clínico prospectivo para evaluar si los pacientes sin HG-T evolucionan mejor con inmunoterapia que los pacientes con HG-T, y si esto aplica a otros haplogrupos mitocondriales y cánceres.
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