Un "doble ataque" contra el cáncer de mama agresivo

El cáncer de mama triple negativo representa alrededor del 15% de todos los cánceres de mama. Es especialmente difícil de tratar porque sus células no presentan receptores de estrógeno ni progesterona ni producen grandes cantidades de HER2, por lo que carecen de varios de los objetivos terapéuticos disponibles para otros tumores. Así, las células tumorales dan negativo en tres pruebas de marcadores importantes, lo que le da su nombre. Además, suele crecer más rápido y tiene mayor probabilidad de reaparecer.

Ahora, un equipo del MUSC Hollings Cancer Center, liderado por Ozgur Sahin, ha encontrado una forma de explotar su capacidad para adaptarse. El estudio, publicado en Cell Reports Medicine, describe una estrategia de "doble ataque" que primero debilita las células cancerosas y después bloquea la vía alternativa que utilizan para escapar.

La clave está en una proteína llamada lisil oxidasa, o LOX, capaz de modificar el tejido que rodea al cáncer y hacerlo más rígido. Pero el nuevo estudio del equipo de Sahin revela otra función: LOX también ayuda a las células del cáncer a sobrevivir desde dentro.

LOX contribuye a mantener las mitocondrias, encargadas de producir energía, y ayuda a las células a afrontar el estrés. Al bloquearla, las células tumorales tuvieron problemas para generar energía y sobrevivir.

"LOX ayuda a las células cancerosas a mantener en funcionamiento múltiples sistemas de supervivencia. Cuando la bloqueamos, pierden esa ventaja – señala Burge Ulukan, coautor del estudio, en un comunicado -. Las células quedaron debilitadas, pero no necesariamente muertas". Y ahí aparece el segundo golpe.

Al perder LOX, las células de cáncer de mama triple negativo empezaron a depender más de un mecanismo alternativo de protección controlado por otra proteína, DHODH. Esta vía ayuda a las células a evitar la ferroptosis, una forma de muerte celular provocada por la acumulación de daños oxidativos.

El equipo de Sahin identificó esto como una oportunidad: si el primer ataque bloqueaba LOX, el segundo podía dirigirse contra DHODH. Al inhibir simultáneamente ambas vías, las defensas de las células se desmoronaban. Se acumulaban moléculas dañinas hasta provocar ferroptosis y, finalmente, la muerte celular.

"Es un enfoque de dos golpes - Sahin -. Primero bloqueamos LOX, lo que debilita las células cancerosas. A medida que se adaptan y pasan a depender de una vía de supervivencia de respaldo, damos el segundo golpe bloqueando también esa vía".

La estrategia fue probada en varios modelos preclínicos de cáncer de mama triple negativo, incluidos modelos derivados de pacientes cuyos tumores ya habían desarrollado resistencia a la quimioterapia. Para bloquear LOX, el equipo utilizó un fármaco experimental. Para el segundo ataque emplearon leflunomida, un medicamento ya aprobado por la FDA que inhibe DHODH.

La combinación frenó significativamente el crecimiento tumoral. Los animales no mostraron pérdida importante de peso ni signos de toxicidad hepática o renal, y la estrategia superó al inhibidor de LOX combinado con quimioterapia.

El resultado es especialmente relevante porque la quimioterapia sigue siendo una herramienta fundamental frente al cáncer de mama triple negativo y puede provocar efectos adversos importantes. Existen otras opciones, como la inmunoterapia y determinados tratamientos dirigidos, pero la enfermedad continúa siendo más difícil de tratar.

El trabajo ofrece además una pista que podría ayudar a seleccionar en el futuro a los pacientes adecuados. Al analizar muestras tumorales de personas con cáncer de mama triple negativo, el equipo de Sahin observó que los niveles elevados de LOX estaban relacionados con una mayor actividad de las mismas vías metabólicas y de supervivencia identificadas en los experimentos. Los pacientes con niveles elevados de LOX y DHODH también tenían peor supervivencia.

"LOX podría actuar como un biomarcador de respuesta o resistencia al tratamiento metabólico de los tumores - afirma Ulukan -. Medir estas proteínas podría ayudar a identificar qué tumores dependen de este mecanismo y ser más efectivos con los tratamientos".

Pero queda una distancia considerable entre estos resultados y un tratamiento para pacientes. Los experimentos se han realizado en células y modelos preclínicos, no en personas. Sahin está desarrollando ahora una nueva versión de su inhibidor de LOX y deberá completar los estudios necesarios antes de evaluar la estrategia en ensayos clínicos.

Una circunstancia que podría facilitar ese camino es el uso de leflunomida, cuyo perfil de efectos secundarios ya es conocido. "Cuando el fármaco está aprobado por la FDA, conoces el perfil de efectos secundarios - concluye Sahin -. Eso hace que reutilizarlo para otra enfermedad pueda ser más rápido y potencialmente más seguro".

La importancia del estudio no se basa en haber encontrado una nueva terapia, sino en una forma diferente de enfrentarse a la capacidad de adaptación del tumor. En lugar de intentar destruir directamente las células tumorales con un solo golpe, la estrategia las obliga primero a cambiar de estrategia y, cuando dependen de su nueva vía de escape, bloquea también esa salida. Así, contra un cáncer que ha evolucionado para sobrevivir, la respuesta es cambiar la estrategia: hacer que su propia adaptación se convierta en una debilidad.

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