Identifican un mecanismo molecular que permitiría personalizar el tratamiento de la fibrosis hepática

La fibrosis, es decir, la acumulación progresiva de cicatrices en el tejido hepático, es una característica que muchas enfermedades del hígado comparten. Esas cicatrices surgen como respuesta del hígado a daño persistente, y pueden impedir al órgano funcionar correctamente. La fibrosis afecta a millones de personas en todo el mundo y puede progresar hacia cirrosis y cáncer de hígado.

Un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), publicado en Nature Metabolism, ha identificado un mecanismo clave en el desarrollo de la fibrosis hepática. El hallazgo abre nuevas vías hacia el desarrollo de terapias personalizadas para evitar su progresión.

Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO, y su equipo han centrado su investigación en los conductos biliares, que atraviesan el hígado para transportar la bilis. Más concretamente, han investigado las células que forman esas vías, llamadas células epiteliales biliares.

Más que "tuberías"

Hasta ahora, las células epiteliales biliares se consideraban una reserva con capacidad para regenerar el hígado, así como una especie de "tuberías" estancas que transportan la bilis, y le impiden entrar en contacto con el tejido hepático. El nuevo estudio cambia esa visión. Estas células no son solo conductos pasivos, sino guardianes activos que regulan el entorno del hígado.

La investigación ha identificado el mecanismo molecular que ayuda a los conductos biliares a evitar la fibrosis. En condiciones normales, las células epiteliales biliares expresan en su interior una proteína, el receptor FXR. Cuando la bilis circula por los conductos biliares, FXR detecta los ácidos biliares, y se forman unas moléculas de adhesión que mantienen las células tan pegadas entre sí, que la bilis no tiene acceso al tejido hepático.

Se trata de un sistema clave para que los conductos biliares funcionen como una barrera eficaz. Sin embargo, en algunas enfermedades o condiciones genéticas, la proteína FXR deja de funcionar correctamente o de expresarse, y las células pierden este mecanismo de control: proliferan en exceso, la barrera se debilita y se producen fugas de los ácidos biliares hasta el tejido que realiza las funciones del hígado: el parénquima hepático.

Al llegar a zonas del hígado donde no deberían estar, los ácidos biliares activan otras células que generan cicatrices. Si estas se acumulan, dan lugar a la fibrosis hepática. Esta condición puede progresar hacia cirrosis hepática, una enfermedad grave y potencialmente mortal.

Implicaciones clínicas

Paula Sánchez, del equipo de Djouder y primera autora del estudio, considera que este trabajo cambia la forma de entender el papel de las vías biliares y subraya la importancia clínica de los resultados: "Nuestro trabajo muestra que las células epiteliales biliares son reguladores activos de la salud del hígado. Al controlar la señalización FXR-YAP, estas células forman una barrera que impide las fugas de ácidos biliares y la fibrosis. Este hallazgo permite encauzar mejor la investigación hacia terapias más seguras y dirigidas".

Con una combinación de modelos animales, análisis computacional y muestras humanas de hígado, el equipo ha demostrado que, cuando se pierden los receptores FXR en las células, la progresión de fibrosis a cirrosis se ve acelerada. Este descubrimiento puede contribuir a establecer cribados para seleccionar a los pacientes para los fármacos dirigidos. Según Djouder, "comprender cómo responden los distintos tipos de células del hígado permitirá seleccionar mejor a los pacientes candidatos a terapias dirigidas a FXR, y evitar posibles efectos adversos en otros pacientes".

Aportaciones en la farmacia

Los hallazgos de este trabajo ayudan a explicar los efectos secundarios detectados en un medicamento para enfermedades hepáticas, el ácido obeticólico. Este fármaco es un tratamiento de segunda línea y se prescribe cuando el tratamiento más habitual no es eficaz para enfermedades como la colangitis biliar primaria, que afecta sobre todo a mujeres.

Se trata de un ácido biliar semisintético diseñado para activar el receptor FXR con el fin de tratar enfermedades crónicas de hígado que cursan con fibrosis. Sin embargo, en algunos pacientes se ha observado un empeoramiento de la fibrosis tras su administración. El estudio demuestra que este efecto podría estar relacionado con una disfunción de FXR en las células epiteliales biliares en estos pacientes, lo que alteraría la respuesta esperada al fármaco.

Djouder destaca que "el ácido obeticólico podría empeorar la fibrosis cuando la señalización de FXR está perdida en las células BEC. Eso explica por qué algunos pacientes pueden experimentar una fibrosis acelerada del hígado, a pesar de estar recibiendo tratamiento".

Sánchez P. et al. FXR–YAP signalling maintains biliary epithelial cell identity and preserves liver homeostasis.Nature Metabolism (2026)

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