PÉPTIDOS CRÍPTICOS
Científicos del MIT Identifican dianas para nuevos tratamientos contra el cáncer de páncreas
La clave son unos péptidos exclusivos de este tipo de tumores.
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Es, sin duda, uno de los tipos de cáncer más complejos de tratar y con un pronóstico menos favorable: el cáncer de páncreas. De acuerdo con la AECC (Asociación Española Contra el Cáncer) ocupa el 8º puesto en frecuencia, con una incidencia anual de unos 9.000 afectados. Y su tasa de supervivencia, a cinco años, es de un 10%. De modo que cualquier nuevo tratamiento es muy bien recibido.
Y eso es precisamente lo que podría significar el avance de científicos del MIT y del Instituto de Cáncer Dana-Farber. Liderados por Tyler Jacks, han descubierto que una clase de péptidos (básicamente varios aminoácidos unidos) expresados en células de cáncer de páncreas podría ser un objetivo prometedor para las terapias con células T y otros enfoques que atacan los tumores pancreáticos.
Conocidos como péptidos crípticos, estas moléculas se producen a partir de secuencias del genoma que no se creía que codificaran proteínas. Dichos péptidos también se pueden encontrar en algunas células sanas, pero en este estudio, el equipo de Jacks identificó alrededor de 500 que parecen encontrarse solo en tumores pancreáticos.
El hallazgo también les permitió demostrar que podían generar células T (parte del ejército del sistema inmune) dirigidas a estos péptidos. Estas células T fueron capaces de atacar organoides tumorales pancreáticos derivados de células de pacientes y ralentizaron significativamente el crecimiento tumoral en un estudio con ratones.
"El cáncer de páncreas es uno de los cánceres más difíciles de tratar. Este estudio identifica una vulnerabilidad inesperada en las células de cáncer de páncreas que podríamos aprovechar terapéuticamente", señala Jacks en un estudio publicado en Science.
La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas reciben una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Los tratamientos de inmunoterapia, como los inhibidores del bloqueo de puntos de control, diseñados para ayudar a estimular las células T del propio organismo para que ataquen las células tumorales, no suelen ser eficaces contra los tumores pancreáticos. Sin embargo, las terapias que utilizan células T diseñadas para atacar tumores han demostrado ser prometedoras en ensayos clínicos.
Estas terapias implican la programación del receptor de células T (TCR) para que reconozca un péptido o antígeno específico presente en las células tumorales.
En este nuevo estudio, el equipo de Jacks quiso ampliar esta investigación a muestras de tejido de pacientes con cáncer de páncreas mediante inmunopeptidómica, una estrategia que consiste en extraer los péptidos presentes en la superficie celular y luego identificarlos mediante espectrometría de masas.
Utilizando muestras tumorales de aproximadamente una docena de pacientes, crearon organoides: crecimientos tridimensionales que replican parcialmente la estructura del páncreas. El análisis inmunopeptidómico, dirigido por Jennifer Abelin y Steven Carr, coautores del estudio, reveló que la mayoría de los antígenos nuevos presentes en los organoides tumorales eran antígenos crípticos. Esta es la primera vez que se encuentran en tumores pancreáticos. De hecho, cada tumor expresó un promedio de unos 250 péptidos crípticos, y en total, los investigadores identificaron unos 1700.
"Una vez que empezamos a recopilar los datos, quedó claro que esta era, con diferencia, la nueva clase de antígenos más abundante, y por eso nos centramos en ella", afirma Zachery Ely, coautor del estudio.
Para confirmar este avance, los autores analizaron tejidos sanos a la caza y captura de péptidos crípticos en células sanas. Los resultados mostraron que aproximadamente dos tercios de ellos también se encontraban en al menos un tipo de tejido sano, dejando unos 500 que parecían estar restringidos a las células de cáncer de páncreas. Esos son los objetivos para futuras terapias contra el cáncer de páncreas.
El siguiente paso fue exponer alrededor de 30 antígenos específicos del cáncer a células T inmaduras. Los resultados mostraron que 12 de ellas podían generar grandes poblaciones de células T dirigidas a dichos antígenos.
Finalmente, el equipo de Jacks diseñó una nueva población de células T capaz de destruir organoides cultivados a partir de células tumorales pancreáticas. Y estos cumplieron con su propósito.
Esta es la primera vez que se ha demostrado el uso de células T dirigidas a péptidos crípticos para destruir células tumorales pancreáticas. Aunque los tumores no se erradicaron por completo, los resultados son prometedores, y es posible que la capacidad de destrucción de las células T se fortalezca en trabajos futuros, añaden los autores.
Actualmente el equipo de Jacks ha comenzado a desarrollar una vacuna dirigida a algunos de los antígenos crípticos, lo que podría ayudar a estimular las células T de los pacientes para que ataquen los tumores que expresan dichos antígenos. Es posible que una vacuna como esta, aún esté lejos, concluyen el estudio, pero ya se han dado los primeros pasos para conseguirlo.
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