El principal fármaco contra la miocardiopatía hipertrófica podría beneficiar a más pacientes

La miocardiopatía hipertrófica es la enfermedad genética del corazón más frecuente y la principal causa de muerte súbita en personas jóvenes y deportistas. Un equipo liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ha descubierto un nuevo mecanismo molecular implicado en su desarrollo y ha comprobado que el mavacamten, el único fármaco dirigido disponible para esta patología, mantiene su eficacia frente a diferentes formas en las que puede originarse.

La enfermedad provoca un engrosamiento anormal del músculo cardiaco y una contracción excesiva del corazón, lo que dificulta el bombeo de sangre y puede favorecer la aparición de arritmias potencialmente mortales.

En la mayoría de los casos está causada por mutaciones en genes que codifican proteínas del sarcómero, la maquinaria responsable de la contracción del músculo cardiaco. Uno de los genes que con mayor frecuencia presenta alteraciones es MYBPC3.

Una nueva alteración molecular

Los investigadores se centraron en un subgrupo de mutaciones de MYBPC3 que, a diferencia de las más habituales, no reducen la cantidad de proteína disponible, sino que alteran su capacidad para interactuar con otras proteínas del corazón.

"El trabajo se centra en estudiar el mecanismo molecular de un subgrupo de mutaciones en MYBPC3 que, a diferencia del tipo de mutación más habitual, no reducen la cantidad de la proteína, sino que alteran su capacidad de interactuar con otras proteínas del corazón", explica Laura Sen-Martín, investigadora del CNIC y primera firmante del estudio. "Hasta ahora, el mecanismo exacto por el que estas mutaciones causan la enfermedad no estaba bien definido”.

Para averiguar cómo actúan estas variantes, el equipo desarrolló un modelo de ratón portador de la mutación R502W. Los experimentos mostraron que esta alteración reduce la unión entre la proteína cMyBP-C y la miosina, el motor molecular responsable de la contracción del corazón.

"Nuestro estudio demuestra un nuevo mecanismo de patogenicidad inducido por variantes en MYBPC3 que generan cambios de aminoácido en la secuencia de la proteína", explica a SINC Jorge Alegre-Cebollada, autor principal y líder del Grupo de Mecánica Molecular del Sistema Cardiovascular del CNIC.

Según indica el investigador, estas alteraciones reducen la interacción entre la proteína y los motores de miosina, lo que deja a estos últimos en un estado estructural hiperactivado. "En otros tipos de mutaciones en MYBPC3 disminuyen los niveles de la proteína, pero el resultado final también es una hiperactivación de la miosina".

Los investigadores Diana Velázquez, Natalia Vicente, Jon Sicilia, María Rosaria Pricolo, Laura Sen, Jorge Alegre y Agata Bak. / CNIC

No todos los paciente responden igual

El equipo evaluó también la eficacia del mavacamten, que actúa sobre la miosina para reducir la contracción excesiva del músculo cardiaco. El tratamiento frenó el remodelado patológico del corazón tanto en el nuevo modelo experimental como en otro basado en la pérdida completa de la proteína cMyBP-C.

Además, redujo la fuerza de contracción en tejido cardiaco humano generado en laboratorio a partir de células madre y mejoró la tolerancia al ejercicio en los animales portadores de la mutación R502W.

"El mavacamten y moléculas similares están transformando el tratamiento de pacientes con miocardiopatía hipertrófica; sin embargo, no todos los pacientes responden de la misma manera", explica Alegre-Cebollada. En su opinión, "este trabajo sugiere que la causa de esta efectividad desigual no se debe a las diferentes mutaciones que portan los pacientes".

Los resultados indican que el mavacamten puede ser eficaz tanto en las formas de la enfermedad causadas por mutaciones que reducen la cantidad de la proteína cMyBP-C como en aquellas que alteran su funcionamiento, lo que podría ampliar el número de pacientes que se beneficien del tratamiento.

"Hasta donde sabemos, los ensayos clínicos realizados hasta ahora no han podido estudiar si el genotipo de los pacientes influye en la eficacia del mavacamten", apunta Alegre-Cebollada. "Nuestros resultados con modelos preclínicos apoyan la idea de que la eficacia del fármaco no depende del tipo de mutación que portan los pacientes con miocardiopatía hipertrófica, al menos en el caso de las variantes de MYBPC3. Por tanto, respaldan el uso actual del tratamiento independientemente de la variante que porten los pacientes".

Evaluar futuras terapias

El nuevo modelo experimental permitirá además evaluar futuras terapias y estudiar si una administración más temprana del fármaco mejora los resultados clínicos.

"Por ejemplo, nuestro nuevo modelo experimental puede ser usado para entender si la administración temprana de mavacamten puede mejorar los resultados terapéuticos, un asunto que no está resuelto todavía en el ámbito clínico", concluye Laura Sen-Martín.

El siguiente paso de la investigación será aprovechar estos modelos animales para probar otros fármacos con mecanismos de acción diferentes y estudiar si las mutaciones patogénicas en MYBPC3 también predisponen al desarrollo de otras enfermedades cardiovasculares. El equipo quiere comprobar además si los resultados obtenidos con el mavacamten pueden extenderse a otros inhibidores de la miosina de última generación, concluye Alegre-Cebollada.

Referencia:

Laura Sen-Martín et "Mavacamten shows broad benefit in human and mouse models of MYBPC3-related hypertrophic cardiomyopathy". Nat Cardiovasc, 2026.

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