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INHIBIDORES PI3Kδ

Nueva estrategia para evitar los efectos secundarios de la inmunoterapia

No es frecuente que un ensayo clínico fallido provoque un avance científico. Sin embargo, un estudio publicado en la revista 'Nature', que tuvo que ser suspendido por la toxicidad de los medicamentos contra el cáncer, ha conducido a un descubrimiento crítico sobre su efectividad.

Nueva estrategia para evitar los efectos secundarios de la inmunoterapia

Nueva estrategia para evitar los efectos secundarios de la inmunoterapia Sinc

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La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que estimula las defensas naturales del cuerpo para combatir el cáncer. Para ello, utiliza sustancias producidas por el organismo o en un laboratorio para mejorar el funcionamiento de su sistema inmunitario y destruir las células cancerosas. Eso sí, no carece de efectos secundarios.

Esta semana, la revista Nature recoge los datos de un ensayo clínico de fase II en Reino Unido que muestra cómo el fármaco experimental contra el cáncer AMG319, un inhibidor de PI3Kδ, es efectivo en personas con tumores de cabeza y cuello. No obstante, los resultados adversos relacionados con el sistema inmunitario obligaron a suspender el tratamiento.

Los investigadores, especialistas del Centro de Inmunoterapia contra el Cáncer del Instituto La Jolla (EE UU) y de la Universidad de Liverpool (Reino Unido), se pusieron a revisar los datos y trabajaron con muestras de los pacientes para ver qué había fallado.

Este tipo de inhibidores son nuevos en el panorama de la inmunoterapia contra el cáncer. Pero resultan prometedores por su capacidad de inhabilitar las células T reguladoras (Tregs), cuya labor es impedir que otras células T, llamadas células T efectoras, se dirijan a los propios tejidos del organismo. Los oncólogos tratan de ‘apagar’ las Tregs dentro de los tumores para que las células T efectoras puedan liberarse y generar células T CD8+ que maten el cáncer.

"El estudio examina cómo la inhibición de PI3Kδ elimina las Tregs tanto del cáncer como de los tejidos sanos. Esto desbloquea las respuestas de las células T antitumorales, pero también provoca efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario, por ejemplo, en el colon", explica a SINC Christian H. Ottensmeier, de la institución británica.

"Disponer de un comprimido oral que pueda quitar los frenos –las Tregs– puede ser una gran ventaja para los oncólogos", afirma por su parte Pandurangan Vijayanand, profesor del Instituto de Inmunología de La Jolla, director junto a Ottensmeier de la nueva investigación.

Éxito limitado de las inmunoterapias

A pesar del fracaso inicial, sus hallazgos proporcionan pistas fundamentales sobre por qué muchas inmunoterapias desencadenan peligrosos efectos secundarios y apuntan a una mejor estrategia de dosificación para tratar a los pacientes con tumores sólidos. "Este trabajo demuestra la importancia de aprender de los ensayos clínicos en fase inicial", dice Vijayanand.

"Hemos podido caracterizar cómo se produce la biología de los efectos adversos y, concretamente, que la eliminación de las Tregs mediante un inhibidor de PI3k delta puede activar la inmunidad protectora contra el cáncer, así como las respuestas inmunitarias en el intestino", añade Ottensmeier.

El experto de Reino Unido ha visto en los últimos diez años los progresos ocurridos gracias a los avances en inmunoterapias: "Este tipo de terapia ha revolucionado la forma de concebir el tratamiento oncológico. Podemos administrarlo a pacientes incluso con enfermedad metastásica y diseminada, y apenas tres años después decirles que su cáncer está curado. Es un cambio asombroso".

Sin embargo, solo entre el 20 y el 30 % de los pacientes con cánceres sólidos a los que se administran inmunoterapias entran en remisión a largo plazo. Algunas personas no ven ningún cambio después del tratamiento, pero otras desarrollan graves problemas en los pulmones, el intestino e incluso la piel. Estos efectos secundarios pueden ser debilitantes, incluso mortales, y los pacientes se ven obligados a dejar de recibirlo.

En este estudio, 12 de los 21 pacientes del ensayo tuvieron que interrumpir el tratamiento antes de tiempo porque desarrollaron una inflamación en el colon (colitis). "Pensábamos que este fármaco no sería tóxico, así que ¿por qué ocurría esto?", pregunta Vijayanand.

Los especialistas subrayan que los pacientes con cáncer de cabeza y cuello no habían recibido tratamiento previo, por lo que su sistema inmunitario no estaba comprometido. Esto provocó que los efectos adversos relacionados fueran más rápidos y pronunciados.

Cómo afecta a las células inmunitarias

Los expertos trabajaron para ver exactamente cómo el tratamiento influye en las células inmunitarias de estos pacientes. Utilizando la secuenciación genómica de una sola célula, demostraron que en el proceso de aumentar las células T que combaten los tumores, el inhibidor de PI3Kδ también bloqueó un subconjunto específico de células Treg para proteger el colon.

Sin Tregs, las células T patógenas, llamadas Th17 y Tc17, se movieron y causaron inflamación y colitis. "Estaba claro que los pacientes del ensayo sobre el cáncer habían recibido una dosis de inhibidor de PI3Kδ mayor de la que necesitaban, y la inmunoterapia había desequilibrado la delicada composición de las células inmunitarias del intestino", apuntan los autores.

El equipo descubrió que la dosificación intermitente podría ser una estrategia de tratamiento válida que combina una inmunidad antitumoral sostenida con una toxicidad reducida. Los investigadores están diseñando ahora un ensayo clínico en humanos para probar esta estrategia.

Optimizar las dosis para salvar vidas

Aunque es necesario seguir investigando, los autores concluyen que es preciso disminuir las dosis o modificar el régimen de tratamiento con PI3Kδ para poder provocar una respuesta inmunitaria antitumoral en los tumores sólidos y limitar al mismo tiempo los efectos adversos asociados a la reducción de la función de las células T reguladoras en los tejidos sanos.

"Encontramos que se pueden eliminar los eventos adversos alterando el esquema del inhibidor, mientras se mantiene el efecto antitumoral. Por ello, creemos que este será un enfoque genérico en cualquier cáncer sólido en el que las células T reguladoras del tejido canceroso tengan un papel", insiste Ottensmeier.

"Hace diez años, los médicos solo podían ofrecer un tipo de inmunoterapia que ayudaba al paciente o no lo hacía. Hoy en día, disponen de una biblioteca de estas terapias que está creciendo rápidamente", concluye Ottensmeier.

Referencia:

"Intermittent PI3Kδ inhibition sustains anti-tumour immunity and curbs irAEs". 'Nature' DOI 10.1038/s41586-022-04685-2

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