Un estudio define un factor clave del cáncer de ovario agresivo

De acuerdo con datos de la Asociación Española Contra el Cáncer, en España, 2024 se diagnosticaron 3.582 nuevos casos de cáncer de ovario. Se trata del décimo tipo de cáncer en incidencia en la población femenina en nuestro país. Aunque no es un tumor de los más frecuentes, se le considera agresivo, por la dificultad de diagnosticarlo en fase precoz (estadio I), que es cuando la supervivencia a 5 años es más alta (aproximadamente del 90%).

Como en la mayoría de los tumores, las características celulares son determinantes. Puede que la base esté en los carcinomas epiteliales (que son la mayoría) no será tan agresivo como si se produce en los tumores germinales (mucho más infrecuentes).

Ahora, un nuevo estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, explica las bases genéticas de una forma rara y agresiva de cáncer de ovario y ofrece una posible vía para nuevos tratamientos. Se trata del carcinoma seroso de alto grado, uno que suele comenzar en la trompa de Falopio antes de propagarse a los ovarios y otros órganos pélvicos. Este cáncer suele detectarse en una etapa avanzada y se vuelve resistente a las quimioterapias actuales. Su genética subyacente es compleja, con múltiples alteraciones e inestabilidades genéticas. Uno de los genes implicados es el CDK12.

En este nuevo estudio, los autores, liderados por Kathleen R. Cho, informan sobre un nuevo modelo que demuestra que el CDK12 actúa como supresor tumoral para impulsar el carcinoma seroso de alto grado que surge en el oviducto de ratones hembras, el equivalente a la trompa de Falopio humana. Los resultados muestran que degradadores dirigidos tanto al gen CDK12, como a un gen relacionado, el CDK13, puede destruir estos tumores.

"Esta es la primera demostración en un modelo de roedor, que CDK12 desempeña un papel supresor tumoral en este tipo de cáncer. Al inactivar CDK12, los tumores crecen mucho más rápido y los ratones mueren antes, lo que demuestra que se trata de una forma más agresiva de la enfermedad", explica Arul M. Chinnaiyan, coautor del estudio.

El modelo de roedor utilizado en este trabajo fue crucial para el descubrimiento. Se basó en un modelo de ingeniería genética creado previamente por Cho, en el que se eliminaron tres genes conocidos por suprimir el desarrollo del carcinoma seroso de alto grado en el oviducto del ratón. En este caso, se añadió CDK12 para lograr una inactivación cuádruple de genes.

"Estas características, que comparten el modelo y los humanos, incluyen no solo la célula de origen y su apariencia al microscopio, sino también el momento del desarrollo tumoral, la genética subyacente, las alteraciones genéticas adquiridas y los perfiles de expresión génica, el microambiente tumoral (incluidos los componentes de las células inmunitarias) y otros aspectos del comportamiento biológico", añade Cho.

Este resultado permitió a los autores observar que, además de impulsar el crecimiento tumoral agresivo, la inactivación de CDK12 desencadenó una respuesta celular inmunitaria, reclutando linfocitos T inmunitario al tumor. Por si fuera poco, también descubrieron que una terapia combinada, que apunte a los genes CDK12 y CDK13, podría ser eficaz en este subgrupo de cánceres de ovario. Resulta interesante que este mismo grupo había demostrado previamente hallazgos similares en el cáncer de próstata, lo que explica que CDK12 es un factor clave de la agresividad de diferentes tipos de tumores.

"Los tipos de terapias que podrían probarse en el cáncer de ovario son diferentes a los del cáncer de próstata. En este estudio, combinamos ambas enfermedades y demostramos que los inhibidores o degradadores de CDK12/13 deben considerarse en ambos tipos de cáncer", concluye Chinnaiyan.

Los autores han comenzado a desarrollar diferentes inhibidores de CDK12/13, pero también destacan que este es un estudio preclínico y se necesita más investigación para comenzar los ensayos clínicos en humanos.

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