La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora para la que, desde los años noventa, no se habían producido novedades terapéuticas significativas. Sin embargo, la reciente aprobación de financiación pública para el tofersén, un fármaco dirigido contra la mutación del gen SOD1, ha reabierto la esperanza en los pacientes con ELA de origen genético. En la Unidad de ELA del Hospital Universitario La Paz de Madrid, donde atienden a casi 300 afectados, tres pacientes han sido seleccionados para iniciar esta terapia innovadora.
ELA genética y prevalencia
La ELA familiar representa aproximadamente el 10 % de los casos, frente al 90 % esporádico cuya causa y genes implicados en la mayoría de las ocasiones se desconocen. Dentro de la ELA hereditaria, las mutaciones en cuatro genes (C9orf72, SOD1, FUS y TARDBP) abarcan el 70 % de los casos familiares detectados, quedando un 30 % con mutación aún no identificada. El gen SOD1, contra el que se dirige el tofersén, representa en torno al 20 % del 10 % de ELA familiar, y también puede darse en casos aparentemente esporádicos sin antecedentes familiares claros.
En España, según la Sociedad Española de Neurología (SEN), se diagnostican unos 900 nuevos casos de ELA cada año, y unos 4.000 pacientes conviven actualmente con la enfermedad. La ELA se caracteriza por la degeneración progresiva de las motoneuronas en la corteza cerebral, el tronco del encéfalo y la médula, provocando debilidad muscular creciente que afecta movilidad, comunicación, deglución y respiración, con una supervivencia media de 3 a 4 años tras el diagnóstico.
Mecanismo y resultados preliminares del tofersén
El tofersén se dirige específicamente a la mutación del gen SOD1, con la finalidad de inhibir o disminuir la producción de la proteína mutada que daña las motoneuronas. Javier Mascías, coordinador de la Unidad Multidisciplinar de ELA del Hospital La Paz, señala que en estudios a largo plazo se ha observado un cambio en la evolución de las escalas funcionales, que miden capacidades de movimiento, deglución, habla, respiración y actividades de la vida diaria: “La caída de esa escala, de esa pendiente, se ha ralentizado en algún paciente, se ha estabilizado en otros e incluso ha habido algún paciente que ha mejorado la puntuación, algo impensable por la evolución natural de la enfermedad”.
Además, la neurobióloga Raquel Barajas, responsable de investigación de la Fundación Luzón, destaca que el tofersén reduce la presencia en sangre de neurofilamentos, marcadores biológicos de neurodegeneración, sugiriendo que el fármaco podría preservar la función neuronal y ralentizar el daño progresivo . Este avance representa el primer tratamiento dirigido contra una diana genética en ELA desde hace décadas, con la perspectiva de desarrollar terapias similares para otras mutaciones asociadas.
Implicaciones de la terapia dirigida
Aunque la mutación SOD1 afecta a un porcentaje reducido de pacientes (alrededor del 2 % de todos los diagnosticados), el éxito del tofersén abre la puerta a la medicina de precisión en la ELA genética. Se están desarrollando ensayos clínicos contra otras mutaciones, como FUS y, en fases menos avanzadas, C9orf72, la alteración más frecuente en la ELA hereditaria. Esto permite vislumbrar un futuro de terapias personalizadas en función del perfil genético de cada paciente.
Los expertos recomiendan ofrecer consejo genético a todos los pacientes, incluso sin antecedentes familiares aparentes, pues se han identificado mutaciones en personas inicialmente consideradas esporádicas. Además, persiste un 30 % de casos familiares con gen aún por descubrir, lo que subraya la necesidad de investigación continua.
Más allá de los genes: inflamación y otros enfoques
Paralelamente, la investigación explora tratamientos dirigidos a procesos comunes en todos los pacientes con ELA, independientemente de la mutación. Javier Mascías menciona el papel de la inflamación en la génesis de la enfermedad, apuntando a ensayos con anticuerpos monoclonales dirigidos contra proteínas que desencadenan la respuesta inflamatoria potencialmente implicada en la ELA. También se investiga la neuroprotección frente al estrés oxidativo y otros mecanismos celulares, con el objetivo de ofrecer terapias complementarias o alternativas para quienes no porten mutaciones conocidas.
Desafíos y necesidades futuras
La ELA sigue siendo en gran parte una enfermedad con origen y progresión insuficientemente comprendidos. Raquel Barajas subraya la importancia de estudios preclínicos y de investigación en fases presintomáticas para desentrañar causas y descubrir biomarcadores tempranos que permitan diagnóstico precoz y evaluación de la eficacia terapéutica. Actualmente, el diagnóstico se basa en descartar otras enfermedades, un proceso que suele prolongarse alrededor de un año desde los primeros síntomas, que varían entre pacientes.
Además de terapias dirigidas y moduladores de inflamación, es crucial investigar cómo factores ambientales y estilos de vida pueden influir en la aparición o progresión de la ELA, con miras a estrategias de prevención o mitigación del riesgo.
Impacto en el paciente y perspectivas
Para los pacientes con mutación SOD1, como los tres en proceso de recibir tofersén en La Paz, este fármaco supone una esperanza real de ralentizar la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida. Aunque no se habla de cura, el hecho de modificar la trayectoria natural de la ELA representa un avance sin precedentes en décadas. La estabilización o mejora en las escalas funcionales y la reducción de biomarcadores de neurodegeneración son indicios alentadores de que la ELA genética puede pasar de una enfermedad inexorable a un trastorno en el que, gracias a la medicina dirigida, se logre al menos un control parcial de la progresión.
La financiación pública de esta terapia en la sanidad española es un paso clave para garantizar el acceso de los pacientes a tratamientos innovadores. La experiencia acumulada en la ELA genética sentará las bases para abordar también la ELA esporádica cuando se identifiquen nuevos genes implicados o mecanismos moleculares comunes.
