En 2018, el laboratorio de Jeffrey V. Ravetch, de la Universidad Rockefeller, diseñó una versión mejorada del anticuerpo agonista CD40, llamada 2141-V11. Este nuevo fármaco se une con mayor fuerza a los receptores CD40 humanos, es diez veces más potente en la activación de la respuesta inmunitaria antitumoral y, a diferencia de otras versiones anteriores que se administraban por vía intravenosa y causaban efectos secundarios, se inyectó directamente en los tumores, provocando únicamente una toxicidad leve. Estos hallazgos animaron al equipo a realizar un ensayo clínico de fase 1 para determinar la dosis clínica inicial del fármaco y comprender mejor los mecanismos que subyacen a su eficacia.
El ensayo también demostró que el efecto del fármaco no se limitaba a los tumores en los que se había inyectado, sino que los tumores de otras partes del cuerpo también se redujeron o fueron destruidos por las células inmunitarias. "Este efecto, en el que se inyecta localmente pero se observa una respuesta sistémica, no es algo que se vea muy a menudo en ningún tratamiento clínico. Es otro resultado espectacular e inesperado del ensayo", subraya Ravetch.
Resultados del ensayo
En el ensayo participaron doce pacientes con diversos tipos de cáncer metastásico: melanoma, carcinoma de células renales y diferentes tipos de cáncer de mama. Ninguno sufrió los graves efectos secundarios observados con otros fármacos CD40. Seis experimentaron una reducción tumoral sistémica y en dos de ellos, el cáncer desapareció por completo.Ambos tenían melanoma y cáncer de mama, respectivamente, dos diagnósticos notoriamente agresivos y recurrentes. "La paciente con melanoma tenía docenas de tumores metastásicos en la pierna y el pie, y solo le inyectamos en un tumor del muslo, pero tras múltiples inyecciones en ese tumor, los demás desaparecieron", dice Ravetch. Lo mismo pasó con la paciente con cáncer de mama metastásico, que también tenía tumores en la piel, el hígado y el pulmón. "Aunque solo le inyectamos en el tumor de la piel, vimos cómo desaparecían todos los tumores", subraya.
Las muestras de tejido de los sitios tumorales revelaron la actividad inmunitaria que estimulaba el fármaco. "Los tumores se llenaban de células inmunitarias, incluidos diferentes tipos de células dendríticas, células T y células B maduras, que formaban agregados parecidos a ganglios linfáticos", comenta Osorio. Esto sucede porque el fármaco crea un microambiente inmunitario dentro del tumor y, en esencia, "sustituye el tumor por estructuras linfoides terciarias", apunta el investigador.
Además, la presencia de estas estructuras se asocia con un mejor pronóstico y respuesta a la inmunoterapia, explica Osorio. Y las encontraron en los tumores en los que no se había inyectado el fármaco: "Una vez que el sistema inmunitario identifica las células cancerosas, las células inmunitarias migran a los sitios tumorales no inyectados", afirma.
