Los resultados del estudio, publicados en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, apuntan al papel de unas células del microambiente tumoral conocidas como fibroblastos y proponen combinar la quimioterapia con un fármaco ya utilizado en otros tipos de cáncer.
Diagnostico tardío
El cáncer de vías biliares intrahepático es un tumor hepático poco frecuente, pero especialmente agresivo. Se desarrolla en los conductos que transportan la bilis desde el hígado hasta el intestino y suele diagnosticarse en fases avanzadas debido a que síntomas como el dolor abdominal o la pérdida de peso aparecen de forma tardía. Como consecuencia, la cirugía, considerada la única opción terapéutica realmente efectiva, solo puede realizarse en uno de cada cinco pacientes. Actualmente, el tratamiento estándar combina inmunoterapia con los fármacos gemcitabina y cisplatino. Sin embargo, muchos tumores desarrollan resistencia a esta terapia, lo que limita su eficacia y reduce las posibilidades de supervivencia.
La investigación se ha centrado en el microambiente tumoral, es decir, el conjunto de células que rodean al tumor. En concreto, los científicos analizaron el papel de los fibroblastos asociados al cáncer, unas células que sirven de soporte al tumor y que, según el estudio, actúan como un "escudo" frente a la quimioterapia. "En este tipo de cáncer, el tumor está rodeado de células que funcionan como un escudo y hacen que la quimioterapia sea menos eficaz. Nuestro trabajo identifica una forma de empezar a desactivar ese escudo", explica el investigador del CIC Javier Vaquero. El estudio demuestra que estos fibroblastos expresan de forma generalizada la proteína ZEB1, responsable de regular la expresión del gen antiapoptótico BCL2, que impide la muerte celular y favorece la resistencia a los tratamientos con gemcitabina y cisplatino en modelos celulares.
Vías terapéuticas
Además, los investigadores comprobaron que los fibroblastos con elevada expresión de ZEB1 no solo se vuelven más resistentes, sino que también liberan factores solubles capaces de actuar sobre las células tumorales. Entre ellos identificaron tres moléculas CTGF, IL6 e IL8 que favorecen la supervivencia del tumor y reducen la eficacia de la quimioterapia en modelos tridimensionales que reproducen el entorno tumoral. La investigación se llevó a cabo utilizando 45 muestras de pacientes, análisis de secuenciación de célula única y modelos celulares en dos y tres dimensiones. Estos últimos, formados por pequeños agregados de células denominados esferoides, permiten reproducir con mayor fidelidad el comportamiento de un tumor real que los cultivos celulares convencionales. "Al combinar células tumorales y fibroblastos asociados al cáncer en un mismo esferoide, hemos podido analizar de forma más realista cómo el entorno que rodea a las células tumorales condiciona su respuesta a la quimioterapia", señala Vaquero.
Como posible vía terapéutica, los investigadores evaluaron el uso de venetoclax, un inhibidor del gen BCL2 que ya se emplea en determinados cánceres hematológicos. En los modelos experimentales, este fármaco logró aumentar la sensibilidad de las células tumorales a la gemcitabina y al cisplatino. Los autores destacan también que la proteína ZEB1 estaba presente en los fibroblastos de todas las muestras de pacientes analizadas, lo que refuerza su importancia biológica. No obstante, consideran necesario realizar estudios clínicos con un mayor número de pacientes para evaluar el potencial de ZEB1 y BCL2 como dianas terapéuticas y diseñar futuros ensayos clínicos que combinen la quimioterapia convencional con venetoclax u otros inhibidores de BCL2. El trabajo ha sido liderado por el laboratorio de Javier Vaquero en el Centro de Investigación del Cáncer y ha contado con la colaboración de la Sorbonne Université, el Hospital Saint-Antoine de París, la Universidad Técnica de Múnich, la Universidad de Rennes y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), además del apoyo de distintas instituciones nacionales y europeas dedicadas a la investigación del cáncer hepático y de vías biliares.
