Terapia metabólica para mejorar la motricidad de una paciente con síndrome de Rett atípica

Un estudio multicéntrico de investigación traslacional ha demostrado el potencial de la D-serina - un suplemento dietético - para mejorar la función neuronal de una paciente con una mutación de los receptores de glutamato asociada a síndrome de Rett atípica con encefalopatía severa.

El síndrome de Rett es una enfermedad neurológica de origen genético que afecta a una de cada 12.000 niñas nacidas, y es la segunda causa de retraso mental profundo en mujeres después del síndrome de Down.

Este trabajo colaborativo, liderado por Xavier Altafaj (Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, IDIBELL) y publicado en la revista Biological Psychiatry, abre un nuevo abanico de opciones terapéuticas para los pacientes con mutaciones que afectan la neurotransmisión glutamatérgica.

Así, este estudio establece una aproximación experimental singular y novedosa que actualmente está siendo trasladada a un proyecto de diseño de algoritmos predictivos que permitan ofrecer tratamientos personalizados de transferencia simple y rápida en la práctica clínica para otras mutaciones que afecten a la transmisión glutamatérgica.

"La historia comienza hace unos tres años aproximadamente, cuando Ángeles García-Cazorla, neuropediatra del Hospital San Juan de Dios y profesora de la Universidad de Barcelona, ​​nos contactó a raíz de una de sus pacientes, que presentaba una forma atípica de síndrome de Rett con encefalopatía severa", explica Altafaj.

El estudio del exoma de la paciente permitió a los genetistas de San Juan de Dios (Judith Armstrong) detectar una mutación que afecta el gen codificante para una subunidad de los receptores de glutamato de tipo NMDA.

"Nuestro grupo de investigación está especializado en el estudio de este tipo de receptores, que en condiciones fisiológicas se asocian a procesos de aprendizaje, memoria, neurodesarrollo y plasticidad neuronal, y son actores principales de la transmisión excitatoria y de la función neuronal", añade Altafaj.

El equipo médico estaba interesados ​​en saber si la mutación que sufría la paciente podía ser responsable en alguna medida de su clínica severa. Para averiguarlo, se llevaron a cabo diversos estudios funcionales que demostraron que la mutación reduce drásticamente la actividad del canal de glutamato.

Con estos resultados, el grupo de Altafaj inició una segunda fase de estudios celulares, fisiológicos y bioquímicos con la participación de los equipos de Carles Sindreu (UB), Àlex Bayés (IIB Sant Pau) y Francisco Ciruela (IDIBELL-UB) para caracterizar las consecuencias de la pérdida de función de los receptores mutados.

Paralelamente, observaron que la mutación de la secuencia de los receptores de glutamato –potencialmente responsable de la sintomatología de la paciente– modificaba la estructura del receptor, disminuyendo el tamaño del poro del canal y potencialmente su afinidad por el glutamato, tal y como fue validado posteriormente a nivel experimental.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central; en consecuencia, si la actividad canal de este receptor se ve mermada, esto podría reducir la entrada de calcio, dando lugar a una clara disminución de la función neuronal.

"Ante estas evidencias podíamos invertir años en diseñar un fármaco personalizado u otras aproximaciones terapéuticas para corregir de forma específica la hipofuncionalidad los receptores afectados o buscábamos algún fármaco o compuesto ya existente que fuera capaz de aumentar la funcionalidad de estos receptores, forzando su actividad para mejorar la entrada de calcio. Estábamos ante una situación contrarreloj, los procesos de neurodesarrollo son críticos en la edad de la paciente. En consecuencia, nos decantamos por la segunda opción", afirma el experto.

Para ser activados, los receptores de tipo NMDA requieren de la presencia simultánea de glutamato y del aminoácido glicina o D-serina, que actúan como coagonistas. Sabiendo que la glicina también actúa sobre otros tipos de receptores, los investigadores plantearon el uso de D-serina –un suplemento dietético ya comercializado, de fácil administración y sin efectos secundarios– como a molécula activadora de manera específica de los receptores de NMDA, para mejorar la capacidad de activación de estos receptores y de rebote la transmisión glutamatérgica.

Los estudios in vitro en líneas celulares y cultivos primarios demostraron que la suplementación con D-serina potenciaba la actividad de los receptores mutados. Estos resultados hicieron decidir a Ángeles García-Cazorla, con el consentimiento de los padres de la paciente, a iniciar un tratamiento dietético rico en D-serina para administrar este aminoácido a la paciente.

Un tratamiento prometedor y sin efectos secundarios

La evolución de la paciente muestra que la suplementación dietética con D-serina se ha asociado a mejoras muy significativas en la sintomatología de la paciente, tanto a nivel motor como cognitivo.

"La paciente es capaz de desarrollar tareas motoras básicas pero impensables al inicio del suplemento dietético, hace 17 meses. Podríamos decir que se encuentra conectada al mundo exterior que la rodea y esto representa un paso crítico e indispensable de cara a establecer nuevas conexiones neuronales ", describe Altafaj.

Los investigadores son prudentes pero a la vez optimistas. "Los resultados que observamos en la paciente al cabo de un año y medio son muy prometedores y esperamos que siga mejorando, pero también hay que tener en cuenta que son el resultado de un esfuerzo combinado de varias intervenciones terapéuticas. Además del tratamiento con D-serina, también se han implementado terapias de neuroestimulación y los padres han conseguido crear un entorno de desarrollo muy propicio que también está contribuyendo. Sin embargo, la experiencia previa con casos clínicos similares no había mostrado mejoras tan significativas, y en este sentido este estudio nos hace ser muy optimistas y nos guía en esta dirección".

Hacia la personalización exprés

"Ahora queremos entender las bases estructurales y funcionales de cómo las diferentes mutaciones de los receptores NMDA afectan a su funcionalidad y, de forma más global, la transmisión glutamatérgica", comenta Altafaj.

"Para ello, estamos clasificando las mutaciones en función de si conducen a una ganancia o pérdida de función, para adaptar tratamientos disponibles de forma rápida y precisa, y que permitan compensar las alteraciones neuronales que provocan. El objetivo final es crear un algoritmo predictivo validado en modelos in vivo e in vitro que nos permita determinar el tratamiento de forma personalizada, en base a la mutación patogénica", añade.

Referencia bibliográfica:

David Soto, Mireia Olivella, Cristina Grau, Judith Armstrong, Clara Alcon, Xavier Gasull, Macarena Gómez de Salazar, Esther Gratacòs-Batlle, David Ramos-Vicente, Víctor Fernández-Dueñas, Francisco Ciruela, Àlex Bayés, Carlos Sindreu, Anna López-Sala, Àngels García-Cazorla, Xavier Altafaj. Rett-like severe encephalopathy caused by a de novo GRIN2B mutation is attenuated by D-serine dietary supplement. Biological Psychiatry 2017 June 16. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2017.05.028

Han participado varios grupos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Hospital San Juan de Dios (HSJD), la Universidad de Barcelona (UB), el Hospital Clínico (IDIBAPS), la Universidad de Vic (UVic), el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).