Moléculas rígidas para el desarrollo de nuevos fármacos

Los ciclopropanos son pequeñas estructuras rígidas que juegan un papel clave en la actividad biológica de las moléculas orgánicas. Desde el punto de vista del desarrollo de nuevos fármacos, estas estructuras son muy interesantes ya que proporcionan rigidez y al mismo tiempo tridimensionalidad, dos propiedades esenciales para modular el modo de acción de una molécula bioactiva con su receptor.

Recientemente, un equipo de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), dirigido por la Dra. Mariola Tortosa, ha desarrollado un método novedoso y atractivo para construir ciclopropanos funcionalizados a partir de materiales de partida muy accesibles.

“Los ciclopropanos son moléculas cíclicas de tres átomos de carbono. Se pueden visualizar de manera tridimensional como pequeños triángulos, es decir, como moléculas triangulares, donde cada uno de los vértices es un átomo de carbono. A su vez, en cada uno de estos vértices se pueden unir otros fragmentos que modifiquen las propiedades físicoquímicas de la molécula”, explica la investigadora.

La introducción de un ciclopropano en una molécula orgánica puede aumentar la potencia, la selectividad, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y/o la solubilidad, incrementando con ello la probabilidad de convertir con éxito una molécula candidata en un fármaco de uso terapéutico. Por ejemplo, los fármacos milnacipran (antidepresivo), betaxolol (antihipertensivo), lenvatinib (anticancerígeno) y grazoprevir (antivírico) tienen en común la presencia de un ciclopropano en su estructura.

Uno de los retos actuales en la preparación de ciclopropanos es la introducción de distintas cadenas de átomos en cada uno de los “vértices del triangulo”, y además hacerlo con una orientación espacial definida. 

Sistema catalítico de cobre y enlace carbono-boro

La clave del método desarrollado por el equipo de Mariola Tortosa es la utilización de un catalizador de cobre (I), que es un metal barato, abundante y de baja toxicidad, y que dirige de manera eficiente la transformación de una molécula sencilla en una de mayor complejidad en una sola etapa.

Con este método se han preparado ciclopropanos con sustituyentes en los tres carbonos del ciclo, controlando la estereoquímica de la molécula, es decir, su orientación y disposición tridimensional en el espacio.

Una de las características que hace el proceso novedoso, atractivo y potencialmente útil es la incorporación de un átomo de boro en uno de los carbonos del ciclopropano final (en uno de los “vértices del triángulo”).

Este enlace carbono-boro se puede transformar fácil y selectivamente en otros enlaces fundamentales de la química, como son los enlaces carbono-carbono (C-C), carbono-oxígeno (C-O) y carbono-nitrógeno (C-N), entre otros. Esto permite utilizar el átomo de boro como un “ancla” o “punto de anclaje” para incorporar la atractiva estructura de ciclopropano a otras moléculas orgánicas, como si fueran pequeñas piezas de un puzzle más complejo.

Según los autores, las empresas farmacéuticas se podrán beneficiar de este método para construir fácilmente librerías de compuestos que contengan un ciclopropano en su estructura y, con ello, acelerar potencialmente el desarrollo de nuevos fármacos. “Una ventaja adicional es que los derivados de boro se degradan finalmente a ácido bórico, por lo que pueden ser considerados como compatibles con el medio ambiento o compuestos verdes”, detallan.

El trabajo aparece en un número especial de la revista Angewandte Chemie International Edition que conmemora el Día Internacional de la Mujer 2019, celebrado el pasado 8 de marzo. La edición reúne trabajos de distintos grupos internacionales de reconocido prestigio liderados por mujeres.

Referencia bibliográfica:

Amenos, L.; Trulli, L.; Novoa, L.; Parra, A.; Tortosa, M. “Stereospecific Synthesis of a-Hydroxy-Cyclopropylboronates from allylic epoxides”. Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201812836