La esclerosis lateral amiotrófica, más conocida como ELA, es una enfermedad neurodegenerativa, actualmente sin cura, que afecta en Europa a entre 3-5 personas por cada 100.000 habitantes. Su causa se debe a la muerte de las neuronas motoras, responsables de la coordinación neuromuscular y del movimiento.

Cada 21 de junio se celebra el Día Mundial de la Esclerosis Lateral Amiotrófica para concienciar sobre esta patología para la que, por el momento, los tratamientos disponibles no frenan de manera efectiva su progreso.

Investigadores del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Navarra han identificado un compuesto que previene la muerte neuronal en modelos experimentales de ELA, una cuestión urgente para desarrollar una terapia eficaz.

Un mecanismo de respuesta al estrés, conocido como UPR, es clave en la supervivencia neuronal de la esclerosis lateral amiotrófica

Investigaciones previas han demostrado que determinadas situaciones de estrés causan la muerte de las motoneuronas. Así, se sabe, que un mecanismo de respuesta al estrés, conocido como la respuesta al malplegamiento de proteínas (o UPR, por sus siglas en inglés) es clave en la supervivencia neuronal en esta enfermedad.

“En concreto, la UPR promueve diversas acciones que pueden ayudar a la neurona a sobrevivir o a morir”, explica Tomás Aragón, investigador del Programa de Terapia Génica del Cima y codirector del trabajo junto con Montse Arrasate, del Programa de Neurociencia en el mismo centro.

Los científicos, en colaboración con Estefanía Toledo, investigadora de la Facultad de Medicina de la Universidad de Navarra, han estudiado el papel de este mecanismo para mejorar la supervivencia de las motoneuronas en un modelo neuronal de ELA.

Modulando la respuesta al estrés celular

A través de una aproximación farmacológica, los expertos descubrieron que la modulación de la UPR mediante un compuesto, ISRIB, mejora significativamente la supervivencia neuronal en un modelo que recapitula la toxicidad del ELA (basado en la expresión del gen G93A SOD1).

“En concreto, ISRIB previene la muerte neuronal al regular la síntesis de proteínas en las neuronas, aliviando el estrés celular que sufren”, apunta Ricardo Bugallo, primer autor de este estudio, publicado en Cell Death & Disease.

Esta enfermedad neurodegenerativa, actualmente sin cura, afecta en Europa a entre 3-5 personas por cada 100.000 habitantes

Los hallazgos realizados demuestran que la modulación fina de la respuesta al estrés podría impulsar nuevos tratamientos para los pacientes con ELA.

“En la actualidad, nuestra investigación se centra en el desarrollo de experimentos preclínicos donde se evalúa la capacidad de ISRIB (o compuestos con propiedades semejantes) para detener o retrasar el progreso de la patología en modelos animales de ELA”, afirman los científicos.

“Otra línea de trabajo trata de comprender con más profundidad cómo protege ISRIB a las motoneuronas. Asimismo, estamos estudiando si estos descubrimientos podrían conducir a una terapia génica efectiva para esta enfermedad”, concluyen los investigadores del Cima.

 

Referencia:

Ricardo Bugallo, Elías Marlin, Ana Baltanás, Estefanía Toledo, Roberto Ferrero, Rodrigo Vinueza-Gavilanes, Laura Larrea, Montserrat Arrasate & Tomás Aragón. Fine tuning of the unfolded protein response by ISRIB improves neuronal survival in a model of amyotrophic lateral sclerosis. Cell Death & Disease volume 11, Article number: 397 (2020) https://www.nature.com/articles/s41419-020-2601-2