Un estudio liderado por investigadores del Institut de Neurociències (INC-UAB), en colaboración con el Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), ha descrito un nuevo mecanismo de acción por el que el fármaco antitumoral ABTL0812 – probado en pacientes con cáncer de endometrio y de pulmón escamoso en estadios avanzados, en combinación con quimioterapia– induce un gran estrés en las células tumorales, provocando su autodestrucción mediante autofagia.

El mecanismo, basado en la manipulación de unos lípidos celulares (las dihidroceramidas), podría suponer una nueva estrategia para atacar el cáncer, según explican los científicos en un artículo publicado en la revista Autophagy.

“La muerte de las células tumorales se debe a la alteración de la composición de unos lípidos de las células, lo que provoca estrés en el retículo endoplasmático”, explica José Miguel Lizcano

El trabajo muestra por primera vez que se pueden determinar genes de estrés celular en la sangre de pacientes, mediante la cuantificación de los mRNAs de dos proteínas implicadas (CHOP y TRIB3), y pueden utilizarse como marcadores de la eficacia del tratamiento.

El equipo, coordinado por José Miguel Lizcano, del INC, investiga desde hace tiempo el funcionamiento de este fármaco, desarrollado por AbilityPharma. En 2016, cuando ABTL0812 se empezaba a administrar a pacientes en estudios clínicos, los expertos describieron que era el primer antitumoral que actuaba induciendo una autofagia masiva en las células tumorales.

Ahora, cuando los estudios clínicos están en fase 2, han descubierto cómo se produce esta autofagia tóxica. “La muerte de las células tumorales se debe a la alteración de la composición de unos determinados lípidos de las células, las dihidroceramidas, que provoca estrés en el retículo endoplasmático, un orgánulo celular encargado de la síntesis de proteínas”, explica José Miguel Lizcano.

“El malfuncionamiento de este orgánulo causa una acumulación de proteínas defectuosas, ante la que las células tumorales activan una respuesta compensatoria que, mantenida en el tiempo, hace que colapsen y programen su muerte por autofagia”, añade.

Toxicidad selectiva del fármaco

El estudio también propone por qué ABTL0812 no afecta a las células sanas: “La principal ventaja de esta molécula es que la toxicidad que produce es selectiva para las células cancerígenas. Esto es debido a que para sobrevivir al entorno hostil al que se enfrentan, las células tumorales responden al estrés del retículo endoplasmático de forma exacerbada”, apunta Pau Muñoz, investigador del INC y primer autor del artículo.

“El fármaco las hace sobrepasar el nivel en el que esta respuesta es protectora, mientras que al resto de células no cancerígenas les queda todavía mucho margen”, continúa Muñoz.

Este nuevo mecanismo de acción se puede extender al tratamiento de diferentes tipos de tumores de una manera segura

Los investigadores consideran que este nuevo mecanismo de acción se puede extender al tratamiento de diferentes tipos de tumores de una manera segura. De hecho, en el estudio también presentan resultados preliminares en modelos de cáncer de páncreas y de conductos biliares.

Los resultados de esta investigación se presentarán en el congreso de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) de este año.

Referencia:

Muñoz-Guardiola P, Casas J, Megías-Roda E, Solé S, Perez-Montoyo H, Yeste-Velasco M, Erazo T, Diéguez-Martínez N, Espinosa-Gil S, Muñoz-Pinedo C, Yoldi  G, Abad  JL, Segura MF, Moran  T, Romeo M, Bosch-Barrera J, Oaknin A, Alfón J, Domènech C, Fabriàs G, Velasco G, Lizcano JM.  The Anti-Cancer Drug ABTL0812 Induces ER Stress-Mediated Cytotoxic Autophagy by Increasing Dihydroceramide Levels in Cancer Cells. Autophagy. 2020 May 13. doi: 10.1080/15548627.2020.1761651

La investigación ha sido financiada por ayudas del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) y del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) (RTC-2017-6261-1 y IPT-2012-0614-010000), de ACCIO (Generalitat de Catalunya), del Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial (CDTI) y de la Empresa Nacional de Innovación Sociedad Anónima (ENISA)