Descubierto un nuevo actor en la supresión del cáncer y el envejecimiento

Un estudio del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por Óscar Fernández-Capetillo, describe por primera vez el papel del complejo de proteínas SMC5/6 en la supresión del cáncer y el envejecimiento prematuro en mamíferos.

Anteriormente se habían descrito, en células de levadura, mutaciones en estos complejos que sensibilizaban frente a moléculas usadas en quimioterapia, pero no se conocía en exactitud su relación con el cáncer u otras patologías en mamíferos.

El trabajo, publicado esta semana en la versión digital del EMBO Journal, cuenta con la participación de otros grupos del CNIO como los de Telómeros y Telomerasa y Replicación del ADN, liderados por María Blasco y Juan Méndez, respectivamente.

La primera evidencia de la existencia del complejo SMC5/6 es de 1977, cuando estudios en células de levadura encontraron mutantes sensibles a moléculas que dañaban el ADN, frecuentemente usadas en quimioterapia. Desde entonces, se han identificado y aislado diferentes moléculas del complejo, formado por las proteínas SMC5, SMC6 y NSMCE2, entre otras.

Los complejos SMC tienen forma de anillo con el que abrazan las moléculas de ADN para reorganizar y mantener la estructura de los cromosomas. Así, están involucrados en el mantenimiento de las estructura de los cromosomas, o la unión de las dos copias de ADN hasta el momento de su separación durante la división celular.

Con objeto de explorar la importancia del complejo SMC5/6 en mamíferos, los autores desarrollaron ratones que reducían a la mitad la cantidad de NSMCE2. “Demostramos que NSMCE2 es absolutamente esencial para la vida, ya que es imposible obtener animales vivos sin esta proteína”, afirma Fernández-Capetillo.

“Lo que sí es posible es generar animales que expresen la mitad de NSMCE2, ya que solo uno de los cromosomas, el del padre o el de la madre, lleva la mutación”, continúan los primeros autores del estudio, Ariana Jacome y Paula Gutierrez-Martínez, ambos del laboratorio de Fernández-Capetillo en el CNIO.

En este caso, los autores observaron que los animales que contenían cantidades reducidas a la mitad de NSMCE2 tenían una vida más corta que los normales, principalmente porque sucumbían a un amplio espectro de tumores. Estas observaciones representan la primera evidencia clara sobre el papel esencial que desempeñan el complejo SMC5/6 en limitar la carcinogénesis.

Efecto de esta proteína en el envejecimiento

Si bien no es posible obtener animales sin NSMCE2, los autores del trabajo decidieron posteriormente explorar el efecto de eliminar esta proteína una vez los animales habían nacido. En este caso, observaron una dramática aceleración del envejecimiento. Además, los animales desarrollaban una patología similar al síndrome de Bloom, una enfermedad rara cuyos pacientes presentan una mayor predisposición a desarrollar cáncer.

El estudio descubre que las causas de estos fenómenos —cáncer y envejecimiento— se deben a la función organizativa del complejo SMC5/6 en los cromosomas: las células mutantes para NSMCE2 presentan problemas en la separación de estas estructuras durante la división celular y tienden a intercambiar piezas entre sí.

Los autores también destacan que estos fenómenos son independientes de la capacidad de NSMCE2 para unir la pequeña proteína SUMO a otras moléculas biológicas; con estas marcas el complejo es capaz de alterar la función de proteínas en las células. “Los ratones portadores de una proteína NSMCE2 sin capacidad de conjugar SUMO son perfectamente normales, lo que sugiere que las funciones esenciales del complejo SMC5/6 no se deben a esta actividad”, subraya Fernández-Capetillo.

“En resumen, este trabajo describe por primera vez que el complejo SMC5/6 limita el cáncer y el envejecimiento prematuro, lo que provee de un nuevo ejemplo que ilustra la íntima conexión que existe entre estas dos patologías en mamíferos”, concluyen los investigadores.

Referencia bibliográfica:

Jacome, A, Gutierrez-Martinez, P, Schiavoni, F, Tenaglia, E, Martinez, P, Rodriguez-Acebes, S, Lecona, E, Murga, M, Mendez, J, Blasco, MA, Fernandez-Capetillo, O. NSMCE2 suppresses cancer and aging in mice independently of its SUMO ligase activity. The EMBO Journal. doi:  10.15252/embj.201591829

El trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad, la Unión Europea, el Howard Hughes Medical Institute y la Fundación Botín y Banco Santander, a través de Santander Universidades.