Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) han descubierto un mecanismo que controla la aparición de un tipo de cáncer de hígado. El estudio, publicado en la revista PNAS, ha identificado una proteína que, al ser bloqueada, reduce drásticamente la incidencia y la progresión de este tipo de tumor, denominado colangiocarcinoma.

Para ello, el equipo investigador, dirigido por Guadalupe Sabio y Alfonso Mora, ha desarrollado un modelo animal (en roedores) en el que alteraciones en la producción de ácidos biliares causan este cáncer. Así, los hígados de los ratones generados no contienen las proteínas JNK1 y JNK2.

Según los autores, es la primera vez que se ve en modelos de ratón el aumento de un marcador que aparece en pacientes con colangiocarcinoma

“Dichas proteínas se activan cuando comemos demasiado y son responsables, en parte, de que el hígado almacene grasa en exceso (lo que se conoce como hígado graso o esteatosis) y presente resistencia a la insulina”, explica Sabio. Resultan, por tanto, “muy importantes para el estudio de la obesidad y la diabetes”, añade.

Los investigadores han visto, además, que estas dos proteínas controlan la producción de ácidos biliares en el hígado, esenciales para la digestión adecuada de las grasas y la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K).

“La ausencia en el hígado de JNK1 y JNK2 provoca cambios en las enzimas encargadas del metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares. En los ratones analizados hemos observado un exceso de ácidos biliares en sangre”, señala Mora.

Con el tiempo, esta acumulación de ácidos biliares tenía un efecto tóxico sobre el hígado y los conductos biliares empezaban a proliferar de forma exagerada, lo que desencadenaba la formación de multitud de colangiocarcinomas con marcadores muy similares a los que aparece en pacientes con este tipo de cáncer.

De hecho, es la primera vez que se ve en modelos de ratón el aumento de un marcador que aparece en pacientes con colangiocarcinoma. Para los autores, esto indicaría que este modelo podría ser una nueva herramienta a la hora de experimentar terapias contra este tipo de tumor.

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De izda. a dcha.: Alfonso Mora, María Elena Rodríguez Andrés, Guadalupe Sabio, Alejandro Rosell, Cintia Folgueira y Luis Leiva-Vega. / CNIC

Necesarios más estudios

Utilizando este modelo, el grupo del CNIC, en colaboración con el laboratorio de Roger J. Davis, de la Universidad de Massachusetts (EE UU), ha sido capaz de encontrar una proteína esencial en este proceso tumoral, PPARα. Esta proteína regula el metabolismo de ácidos biliares y de lípidos del hígado. Aquellos ratones que carecen de PPARα, añade Mora, “presentan un número de tumores mucho menor. Casi la mitad de ellos, ninguno”.

Aunque todavía se desconoce si estos datos pueden ser extrapolables a personas, la existencia de este primer modelo animal va a permitir el estudio de un tipo de tumor que todavía solo se puede diagnosticar en fases muy avanzadas y cuando las metástasis ya se han producido.

Todavía se desconoce si estos datos pueden ser extrapolables a personas, pero la existencia de este primer modelo animal va a permitir el estudio de este tumor que todavía solo se diagnostica en fases muy avanzadas

Estudios previos habían mostrado que el bloqueo de la proteína JNK impedía el desarrollo de esteatosis en el hígado. A raíz de estos resultados se iniciaron varios ensayos clínicos con inhibidores de estas proteínas.

Los investigadores concluyen que los nuevos hallazgos suponen una “llamada de atención” sobre estos fármacos. Habría que ser cautos ya que, según continúa Sabio, “la inhibición de manera continua de JNK puede conducir a efectos secundarios indeseables”.

Aunque el trabajo se ha llevado a cabo únicamente en ratones, los investigadores señalan que hay que estar atentos y vigilar bien qué ocurre en el hígado de aquellos pacientes que están siendo tratados con estos nuevos medicamentos.

Segunda causa de cáncer en el mundo

El cáncer de hígado es el quinto cáncer más común y la segunda causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo. El colangiocarcinoma, el segundo cáncer de hígado más común, se genera en las vías biliares y tiene un desarrollo clínicamente silencioso, aseguran los expertos.

Debido a la ausencia de marcadores tempranos para su diagnóstico, la mayoría de los pacientes se identifican en una etapa avanzada y fallecen a consecuencia de la diseminación del cáncer o metástasis.

 

Referencia:

Manieri, E., Folgueira, C., Rodríguez, M. E., Leiva-Vega, L., Esteban-Lafuente, L., Chen, C., . . . Sabio, G. (2020). JNK-mediated disruption of bile acid homeostasis promotes intrahepatic cholangiocarcinoma. Proceedings of the National Academy of Sciences, 202002672. doi:10.1073/pnas.2002672117:.

El estudio ha contado con la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y de la Beca Leonardo para Investigadores y Creadores Culturales 2017 concedidas por la Fundación BBVA.