Un estudio del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha conseguido visualizar y describir cómo la bacteria Thomasclavelia ramosa, presente habitualmente en el intestino humano, logra romper los anticuerpos de la inmunoglobulina IgA2, una de las primeras líneas defensivas del cuerpo. Se trata de una investigación básica, realizada en el laboratorio con fragmentos de anticuerpos humanos, que abre el camino al futuro desarrollo de terapias contra enfermedades causadas por la acumulación de anticuerpos defectuosos, como la nefropatía o la vasculitis por IgA.
El trabajo está liderado por Francesc Xavier Gomis-Rüth y Ulrich Eckhard, investigadores del IBMB-CSIC, con la participación del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), la Universidad de Barcelona y la Universidad Grenoble-Alpes (Francia), y se ha publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS).
La IgA, una barrera de 400 metros cuadrados
La inmunoglobulina A (IgA) es, según Gomis-Rüth, el principal anticuerpo que protege las mucosas del cuerpo, con una superficie de unos 400 metros cuadrados. Muchas bacterias patógenas logran esquivar esta defensa cortando los anticuerpos con unas enzimas, las peptidasas.
Se sabe cómo las bacterias cortan los anticuerpos de la subclase IgA1, que predomina en la sangre. Sin embargo, la IgA2, presente en las mucosas y especialmente en el colon, es capaz de resistir las peptidasas bacterianas. La única excepción conocida es Thomasclavelia ramosa, una bacteria comensal que habita en el intestino sin causar daño, aunque en algunas circunstancias puede provocar infecciones. Esta bacteria puede romper tanto las inmunoglobulinas IgA1 como las IgA2, pero hasta ahora se desconocía el mecanismo empleado en el segundo caso.
Cómo se congeló un encuentro de apenas un instante
El equipo ha conseguido observar cómo interaccionan una enzima de T. ramosa y un anticuerpo IgA2, y describir cómo se une la enzima al anticuerpo y qué aspecto tiene esa unión justo antes del corte. Hasta ahora no se había podido hacer porque el encuentro entre ambas moléculas es muy breve y la enzima corta el anticuerpo en cuanto se acopla.
Para lograrlo, los investigadores congelaron ese instante uniendo ambas moléculas mediante un enlace químico estable, un puente disulfuro, y utilizaron una versión de la enzima incapaz de cortar. Después estudiaron el complejo mediante criomicroscopía electrónica, una técnica que congela muestras biológicas a temperaturas ultrafrías para obtener miles de imágenes con las que se reconstruye su forma en 3D. Así identificaron dos instantáneas del proceso: una en la que la enzima reconoce al anticuerpo y otra justo antes del corte. Las imágenes se obtuvieron en la plataforma de criomicroscopía del IBMB-CSIC en el Sincrotrón ALBA, en Barcelona, y en el sincrotrón europeo ESRF de Grenoble.
Una clavija, una puerta y una tijera
El equipo ha descubierto el mecanismo que usa la enzima para reconocer el anticuerpo. Una estructura del anticuerpo con forma de lazo funciona como una clavija que encaja en una cavidad de la enzima. Al acoplarse, un enlace interno del anticuerpo gira unos 180 grados y se abre una especie de puerta, de modo que la bisagra del anticuerpo queda colocada justo frente a la 'tijera' de la enzima, lista para el corte.
Gomis-Rüth lo explica así: los anticuerpos tienen forma de Y, con dos brazos que reconocen a los microbios y un tronco que ayuda a eliminarlos, y la bisagra es la zona flexible que une ambas partes, de modo que, al cortarla, la enzima separa los brazos del tronco e inutiliza el anticuerpo.
El mecanismo explica por qué la enzima puede romper los dos tipos de IgA. Las enzimas de otras bacterias cortan la bisagra de la IgA1, pero no la de la IgA2. La de T. ramosa, en cambio, sujeta el anticuerpo por el lazo que actúa como clavija, presente en ambos tipos, y corta al principio de la bisagra, una zona que también comparten.
Posibles aplicaciones médicas
Según Gomis-Rüth, el trabajo abre una base racional para el desarrollo de la ingeniería de peptidasas específicas de IgA como agentes terapéuticos, para eliminar anticuerpos IgA defectuosos. Esta estrategia, aún en etapas tempranas de investigación, podría utilizarse en el futuro en dos direcciones.
Por un lado, permitiría diseñar enzimas capaces de cortar de forma selectiva los anticuerpos IgA defectuosos que causan enfermedades como la nefropatía por IgA, una inflamación de los riñones por la acumulación de anticuerpos defectuosos, o la vasculitis por IgA, una inflamación de los vasos sanguíneos por la misma causa. Por otro, bloquear la enzima de la bacteria podría ayudar a proteger la IgA del intestino, que contribuye a controlar la inflamación en enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal.
