El trabajo muestra que el retraso en el crecimiento corporal puede estar relacionado con una mala conexión nerviosa entre el cerebro y el hígado durante las primeras etapas de la vida. Este hallazgo revela que el hígado necesita recibir señales nerviosas adecuadas para producir una molécula clave para el crecimiento, el IGF-1, incluso cuando la hormona del crecimiento y sus receptores funcionan correctamente.
"Hasta ahora, se pensaba que el principal problema en muchos de los pacientes con retraso en el crecimiento postnatal se debía a un déficit de la GH", ha expuesto Ángeles Almeida, miembro del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca, y del Instituto de Investigación Biomédica de esta ciudad (IBSAL), quien ha liderado la investigación. No obstante, ha señalado que se ha observado que no basta con que esta hormona funcione correctamente, ya que el hígado también necesita estar bien conectado al sistema nervioso.
De un caso clínico a un mecanismo molecular
El estudio, publicado en la revista especializada 'Communications Biology', propone que algunas alteraciones en el desarrollo físico infantil podrían originarse no en una alteración de la hormona de crecimiento, sino en un defecto temprano en el sistema nervioso que impide que el hígado reciba correctamente las señales necesarias para producir IGF-1, una hormona esencial para el crecimiento postnatal.
El origen de esta línea de investigación se remonta a estudios previos en los que el equipo había mostrado en modelos animales que la pérdida de una proteína, llamada Cdh1, alteraba el desarrollo de la corteza cerebral y provocaba problemas como microcefalia y déficit en la formación de neuronas. Años después, un equipo del Hospital Universitario Quirónsalud de Madrid contactó con los investigadores tras identificar a un niño con una mutación patológica en Cdh1 que presentaba discapacidad psicomotora, epilepsia refractaria y microcefalia. Posteriormente, otros hospitales europeos identificaron nuevos casos compatibles con mutaciones en Cdh1, todos ellos asociados a alteraciones del neurodesarrollo y retraso del crecimiento. A Almeida le llamó la atención que estas personas presentaban un retraso muy importante del crecimiento corporal pese a tener niveles normales de hormona de crecimiento.
Cómo se descubrió el fallo en la conexión
Para profundizar en este fenómeno, los investigadores utilizaron ratones modificados genéticamente para presentar alteraciones neurológicas durante el desarrollo embrionario. Así, se comprobó que estos animales tenían una conexión deficiente entre el sistema nervioso simpático, encargado de transmitir señales automáticas del cerebro a órganos como el hígado, es decir, una alteración en la inervación hepática durante el periodo postnatal.
Esa "mala conexión" reducía la activación de una vía molecular imprescindible para fabricar IGF-1. Con ello, los investigadores observaron que el eje hormonal clásico del crecimiento, hipotálamo, hipófisis y GH, funcionaba correctamente, pero el hígado no era capaz de responder adecuadamente debido a la alteración nerviosa, lo que provocaba una disminución de los niveles de IGF-1 y la aparición de un retraso del crecimiento.
"El hígado acumula lípidos y eso impide que determinadas proteínas interaccionen correctamente", ha continuado Almeida, quien ha añadido que la hormona de crecimiento llega y activa sus receptores, pero la señal ya no puede continuar y el hígado deja de sintetizar IGF-1. "Ahí es donde realmente está el problema", ha resumido.
Revertir gran parte del retraso en el desarrollo
Uno de los resultados más relevantes del estudio fue comprobar que la administración de IGF-1 durante los primeros días de vida lograba revertir gran parte del retraso en el crecimiento observado en los ratones, aunque el tratamiento no corrigiera el defecto de inervación hepática. "Fuimos capaces de prevenir buena parte de las alteraciones del crecimiento simplemente aportando IGF-1 exógeno", ha asegurado Almeida, quien ha sostenido que ello abre la puerta a posibles aplicaciones clínicas futuras en determinados pacientes.
Los autores han declarado que estos datos encajan con las observaciones realizadas en el niño con mutación patológica en Cdh1 estudiado por el equipo, que presentaba niveles de IGF-1 y de las proteínas encargadas de transportarlo en sangre entre tres y cinco veces inferiores a los normales. Debido a ello, este trabajo apunta a una vía parcialmente independiente de la GH, en la que el sistema nervioso simpático actuaría como intermediario esencial para que el hígado produzca IGF-1.
"Siempre pensamos en el cerebro cuando hablamos de neurodesarrollo, pero el sistema nervioso periférico también tiene que desarrollarse correctamente", ha afirmado Almeida, quien se muestra convencida de que esta desconexión entre cerebro y órganos como el hígado, el páncreas, el pulmón o el corazón puede tener consecuencias muy importantes para el desarrollo del organismo. Por su parte, desde el CSIC han indicado que el siguiente paso de la investigación será estudiar nuevas mutaciones de Cdh1 y analizar si alteraciones similares podrían estar implicadas en algunos casos de autismo y otros trastornos del neurodesarrollo cuyo origen todavía se desconoce.