La investigación aporta nuevas claves para entender por qué algunas personas, incluso jóvenes y sin patologías previas conocidas, desarrollaron cuadros clínicos severos tras la infección por SARS-CoV-2, mientras que la mayoría cursó la enfermedad de forma leve.
El trabajo se ha centrado en una variante del gen OAS1, implicado en la respuesta antiviral innata del organismo. A través del análisis genético de 342 pacientes de entre 18 y 65 años, junto con experimentos en células humanas y modelos animales, los investigadores han confirmado que esta vía celular influye tanto en la progresión de la infección como en la intensidad de la respuesta inflamatoria.
La primera línea de defensa frente al virus
En condiciones normales, el gen OAS1 produce una proteína capaz de detectar el material genético del coronavirus y activar una enzima denominada RNasa L, cuya función es destruir el ARN del virus e impedir su multiplicación. Este mecanismo no elimina completamente la infección, pero actúa como un freno inicial que limita la expansión del patógeno en las primeras fases.
Sin embargo, el estudio ha identificado un polimorfismo frecuente del gen OAS1 que reduce la eficacia de esta respuesta defensiva temprana. Las personas que heredan dos copias de esta variante producen una forma menos eficiente de la proteína OAS1, lo que dificulta el control inicial del virus y aumenta el riesgo de que la infección evolucione hacia una covid-19 grave.
Un riesgo aumentado, pero no determinante
Los investigadores subrayan que esta variante genética no explica por sí sola la gravedad de la enfermedad. Su efecto es modulador y depende de otros factores como la edad, el sexo o la etnia. Tal y como señala Jordi Pérez-Tur, uno de los autores del estudio, "la proteína OAS1 codificada por este polimorfismo inhibe de forma menos eficiente la replicación del SARS-CoV-2, lo que podría contribuir a una respuesta antiviral inicial más débil".
En genética, un polimorfismo es una variación en la secuencia del ADN presente en más del 1 % de la población. En este caso, la variante identificada está presente aproximadamente en una de cada cinco personas, lo que refuerza su relevancia desde el punto de vista poblacional.
El papel de la inflamación y otros genes OAS
Además de OAS1, el estudio ha analizado otros genes de la misma familia, como OAS2 y OAS3, implicados también en la respuesta temprana frente al virus. Para ello, los investigadores combinaron la secuenciación genética con ensayos funcionales en células humanas y con ratones modificados genéticamente que carecen del gen OAS3.
Los resultados en modelos animales mostraron que la ausencia de OAS3 se asocia a un aumento de citoquinas inflamatorias tras la infección. Estas moléculas son esenciales para coordinar la respuesta inmunitaria, pero cuando se producen en exceso pueden contribuir a una inflamación descontrolada. Según explica Marta L. De Diego, los datos sugieren que OAS3 actúa como un regulador natural que ayuda a frenar respuestas inflamatorias excesivas.
No obstante, a diferencia del polimorfismo de OAS1, las variantes estudiadas en OAS3 no parecen modificar de forma significativa el riesgo de desarrollar covid-19 grave, sino más bien influir en cómo se regula la inflamación durante la infección.
Genética y vulnerabilidad frente a futuras pandemias
El estudio se enmarca en una línea de investigación más amplia que ya apuntaba a la influencia de los genes de la familia OAS en la evolución clínica de la covid-19. Los nuevos datos confirman que el polimorfismo rs10774671 de OAS1 desempeña un papel relevante en la gravedad de la enfermedad, mientras que otras variantes más raras tienen un impacto mucho menor en la patología respiratoria.
Como resume Anna M. Planas, investigadora principal del trabajo, "tener este polimorfismo no implica necesariamente desarrollar un cuadro grave, solo significa que aumenta el riesgo".
