Descubren una nueva clase de fármacos con propiedades antienvejecimiento

Imagina una ciudad que se construye y se repara constantemente: las calles son las membranas, las fábricas son las mitocondrias, los almacenes son los orgánulos donde se guardan reservas de energía. Obviamente una ciudad así necesita alguien que controle los recursos y los tiempos. Será quien decida cuándo construir nuevas edificaciones, qué estructuras viejas merecen conservarse y cuáles no.

Esa mezcla de jefe de obra y director financiero se llama TOR (Target of Rapamycin en inglés). Y la ficticia ciudad es nuestro cuerpo. Pero vamos por partes. La rapamicina es una molécula descubierta en el suelo de la isla de Rapa Nui (Isla de Pascua, de ahí su nombre) en los años 70. Allí se descubrió que bloqueaba el crecimiento de células (por eso se usa en medicina, por ejemplo, en ciertos fármacos contra el cáncer o para evitar rechazos en trasplantes).

Y al buscar dónde actuaba la rapamicina, los científicos encontraron esta proteína clave: TOR. Básicamente TOR es una proteína-quinasa, un tipo de interruptor molecular que funciona como un sensor central que recibe información sobre las funciones principales de las células, como la nutrición, la energía y los factores de crecimiento. Y con esa información, TOR toma las decisiones adecuadas, sin dejarse guiar por la emoción o la importancia. Si hay abundancia, activa el modo construcción: la célula crece, fabrica proteínas, se multiplica.

Si hay escasez, ordena ahorrar: la célula frena la producción, recicla materiales y se concentra en sobrevivir. Lo interesante es que cuando TOR está demasiado activo, la célula nunca entra en "modo ahorro" y acumula daños, mientras que al reducir su actividad (por dieta, estrés leve o rapamicina), las células reciclan más, se reparan mejor y viven más tiempo. En pocas palabras, TOR tiene la capacidad de prolongar la vida si controlamos su actividad: un TOR más moderado equivale a más reciclaje celular (autofagia), mejor reparación, posible longevidad. Esto ha hecho que TOR se vea como un termostato de la longevidad.

Ahora, un equipo de científicos de la Universidad Queen Mary de Londres, utilizando como modelo la levadura de fisión simple, han demostrado que un fármaco inhibidor de TOR, rapalink-1, prolonga la esperanza de vida cronológica.

El nuevo estudio, publicado en Communications Biology, nos permite comprender cómo los fármacos y los metabolitos naturales pueden influir en la esperanza de vida a través de la vía de la diana de la rapamicina (TOR).

Lo importante es que TOR es una vía de señalización activa tanto en levaduras como en humanos (en los mamíferos se conoce como m-TOR). Fármacos como la rapalink-1 no solo pueden prolongar la vida, también pueden construir al tratamiento de diferentes tipos de tumores gracias a su control sobre la autofagia: la capacidad de las células para determinar que se están dañadas y no deben reproducirse.

Rapalink-1, el nuevo fármaco que analizan los autores, liderados por Juhi Kumar, Kristal Ng y Charalampos Rallis, es un inhibidor de TOR de nueva generación que actualmente se está investigando para la terapia contra el cáncer. Los autores descubrieron que rapalink-1 no solo ralentizaba aspectos del crecimiento celular de la levadura, sino que también prolongaba significativamente su vida, actuando a través de TORC1, la rama promotora del crecimiento de la vía TOR. Pero hay más.

El estudio también reveló un papel clave para un conjunto de enzimas llamadas agmatinasas, que descomponen el metabolito agmatina en poliaminas. Estas enzimas actúan como parte de un "ciclo de retroalimentación metabólica" previamente desconocido que mantiene la actividad de TOR bajo control. Cuando se perdió la función de la agmatinasa, las células crecieron más rápido, lo que genera un envejecimiento prematuro, pero también una disyuntiva: ¿crecimiento a corto plazo o supervivencia a largo plazo? Depende de la etapa de la vida y de las "necesidades de la ciudad". La suplementación de la levadura con agmatina o putrescina, compuestos vinculados a esta vía, también promovió la longevidad y benefició a las células en ciertas condiciones.

"Al demostrar que las agmatinasas son esenciales para un envejecimiento saludable – explica Rallis -, hemos descubierto una nueva capa de control metabólico sobre TOR, una que podría conservarse en humanos. Dado que la agmatina es producida por la dieta y los microbios intestinales, nuestro estudio podría ayudar a explicar cómo la nutrición y el microbioma influyen en el envejecimiento".

Los hallazgos tienen amplias implicaciones para la investigación del envejecimiento saludable, la biología del cáncer y las enfermedades metabólicas, y apuntan a nuevas estrategias que combinan fármacos dirigidos a TOR con intervenciones dietéticas o microbianas.

"Debemos ser cautelosos al consumir agmatina para fines de crecimiento o longevidad – concluye Rallis -. Nuestros datos indican que la suplementación con agmatina puede ser beneficiosa para el crecimiento solo cuando ciertas vías metabólicas relacionadas con la degradación de la arginina están intactas. Además, la agmatina no siempre promueve efectos beneficiosos, ya que puede contribuir a ciertas patologías".

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