El estudio realizado por el CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas), que descubre nuevos mecanismos implicados en la resistencia a las terapias hormonales en el cáncer de mama luminal, es uno de los más innovadores y con un tratamiento más complejo en la oncología actual, ha sido realizado por los doctores Antoni Hurtado y Sandra López, investigadores principales del Grupo de Genómica Funcional del Cáncer del Centro de Investigación del Cáncer y del Grupo de Regulación del Ciclo Celular.
Una innovación molecular con efectos inesperados
Los investigadores han descubierto que la función de FOXA1 está regulada por un proceso químico llamado acetilación, a través del cual se añade a la proteína un pequeño grupo funcional, llamado acetilo. Esta modificación altera la forma de FOXA1 y su capacidad para unirse al ADN, modulando así su actividad como un regulador génico.
El estudio demuestra que la acetilación o desacetilación de FOXA1 determina su ubicación en el genoma y su forma de actuar en función de las señales emitidas por los receptores HER2 y HER3. Estos receptores, situados en la superficie celular, activan rutas moleculares que pueden favorecer a la resistencia a tratamientos dirigidos a las terapias contra el receptor de estrógenos.
A través de modelos celulares y animales, los investigadores han comprobado que la activación de HER2/HER3 provoca la desacetilación de FOXA1, lo que le permite escapar al control hormonal y activar genes asociados a un peor pronóstico y una menor respuesta a la terapia. Entre los tratamientos afectados por esta modificación química que reduce la eficacia, se encuentra el fulvestrant, que es un medicamento utilizado durante la segunda línea de tratamiento contra el cáncer de mama luminal.
El estudio descubre que hay una proteína llamada HDAC2 que desempeña un papel esencial de forma que en ciertas señales favorecen el crecimiento del tumor. Esta actúa como un interruptor que ayuda a que las señales de HER2 y HER3 funcionen. Por eso, los investigadores creen que parar el HDAC2 podría convertirse en un nuevo método para frenar el cáncer.
Nuevos métodos terapéuticos
Los descubrimientos tienen una fuerte implicación clínica. En particular, la combinación de terapias dirigidas contra la señalización de HER2/ HER3 y el receptor de estrógenos ha mostrado la capacidad para revertir la resistencia en tumores HER2-low.
Los tumores HER2-low no tienen tanto HER2 como los más agresivos, pero tampoco está ausente en ellos. Este nivel intermedio hace que respondan de forma distinta a los tratamientos y sea necesario buscar terapias específicas para ellos.
Asimismo, el uso de inhibidores selectivos de histona desacetilasas (HDAC), como la romidepsina, ha conseguido restaurar el control hormonal del crecimiento de las células tumorales, abriendo el camino hacia ensayos clínicos más personalizados y nuevas combinaciones terapéuticas.
Antoni Hurtado, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer, subraya que "estos descubrimientos nos acercan hacia una medicina más personalizada en el cáncer de mama, permitiendo anticipar qué pacientes van a beneficiarse de combinaciones terapéuticas y reducir la tasa de recaídas después de los tratamientos hormonales. Es muy importante para los tumores HER2-low, cuyo conocimiento es más limitado."
El equipo liderado por Antoni Hurtado ha trabajado en estrecha colaboración con grupos de Noruega y España, añadiendo datos moleculares y ensayos preclínicos precisos. Este estudio ha sido financiado por el programa Horizon 2020 de la Unión Europea y por el Ministerio de Ciencia y Tecnología del Gobierno de España.
